Npy4r基因编码神经肽Y4受体（NPY4R），是一种重要的G蛋白偶联受体，广泛表达于人体各种组织中，包括大脑、脂肪组织、胰腺和消化道等。NPY4R的主要配体是胰多肽（PP），一种由胰腺分泌的激素，具有调节食欲和能量代谢的作用。研究表明，NPY4R在肥胖的发生发展中起着重要作用。

脂肪组织的神经支配与调节在能量代谢稳态的维持中发挥重要作用。神经肽Y（NPY）及其脂肪细胞受体信号通路促进高脂饮食诱导的肥胖，其中NPY受体1（NPY1R）与受体2（NPY2R）是主要的NPY外周受体。NPY受体4（NPY4R）也在脂肪组织表达，然而尚不清楚其是否参与肥胖的发生发展机制。本研究建立了NPY及其受体的免疫荧光成像技术和脂肪细胞回复性表达Npy4r小鼠。根据对不同部位脂肪组织的荧光显微术观察，发现NPY在肩胛间棕色脂肪和皮下脂肪的围绕血管区域以点状形式表达，NPY系统的各受体在脂肪组织的空间分布上具有明显的组织特异性：NPY1R在棕色脂肪、主动脉周围脂肪和性腺脂肪较为富集，NPY2R在棕色脂肪和主动脉周围脂肪较为富集，NPY4R在棕色脂肪与性腺脂肪较为富集。继而通过比较脂肪细胞回复性表达Npy4r小鼠与全身Npy4r基因静默小鼠在高脂喂食下的体重与糖代谢，发现脂肪细胞Npy4r促进高脂饮食诱导的肥胖（P < 0.0001）。本研究明确了NPY及其受体NPY1R、NPY2R和NPY4R在不同部位脂肪组织的蛋白水平与分布，进而用脂肪细胞特异性地回复表达小鼠模型揭示脂肪细胞Npy4r具有促进高脂饮食诱导肥胖的作用[1]。

拷贝数变异（CNV）在人类遗传多样性中起着重要作用，并且与多种复杂疾病有关。本研究调查了位于10q11.22染色体上的CNV，该CNV跨越了编码食欲调节胰多肽受体Y4的NPY4R基因。由于该基因组区域存在多个重复元件，其精确的组织尚未解决。先前使用微阵列的研究被解释为表明最常见的拷贝数是每个基因组2个。本研究调查了来自1000个基因组项目的18个个体，使用已经建立的read depth分析和新的数字PCR（ddPCR）方法。研究发现，NPY4R最常见的拷贝数是4。基于read depth分析，估计的拷贝数范围从3到7，基于ddPCR，从4到7。本研究认为，本研究结果与先前发表结果之间的差异可以通过方法学差异来解释，例如参考基因选择、数据归一化和方法可靠性。三个高质量的古代人类基因组（两个尼安德特人和一个丹尼索瓦人）显示出4个NPY4R基因的拷贝，这表明在人类-尼安德特人/丹尼索瓦人分裂之前发生了复制。本研究得出结论，ddPCR是一种敏感和可靠的方法来确定CNV，可用于基于已经获得的全基因组测序数据的CNV研究中的read depth校准，并且有必要进一步研究NPY4R拷贝数变异及其后果，因为Y4受体在食物摄入调节中的作用[2]。

多项遗传学研究已将不同基因中的拷贝数变异（CNV）与体重指数（BMI）和肥胖联系起来。10q11.22染色体上的CNV与体重相关。该CNV区域跨越NPY4R基因，该基因编码胰多肽受体Y4，已被描述为一种饱腹感刺激受体。本研究调查了NPY4R基因的CNV，并分析了其与BMI、腰围和自我报告的饮食摄入量的关系，这些数据来自558名个体（216名男性和342名女性），代表广泛的BMI范围。NPY4R的拷贝数范围为2到8个（平均4.6±0.8）。本研究发现，NPY4R拷贝数与BMI和腰围之间存在正相关（Pearson相关系数分别为0.267和0.256，p值分别为2.65×10-7和8×10-7），与预期的负相关相反。对于女性来说，NPY4R的每个额外拷贝与BMI增加2.6 kg/m2和腰围增加5.67 cm相关（p值分别为2.8×10-5和6.2×10-5）。对于男性，CNV与BMI之间没有统计学上的显著相关性。本研究的结果表明，NPY4R基因变异影响女性的体重，但该受体的确切作用似乎比之前提出的要复杂[3]。

全基因组拷贝数变异（CNV）分析将10q11.22 CNV与肥胖联系起来。由于NPY4R基因是该区域最有趣的候选基因，本研究假设NPY4R的遗传和结构变异可能涉及肥胖的发病机制。本研究的第一部分对326名肥胖儿童和青少年以及298名健康瘦人进行了包含NPY4R的chr.10q11.22区域CNV的筛查。本研究的第二部分对356名肥胖儿童和青少年以及337名健康瘦成年人进行了NPY4R编码区域的突变筛选。CNV分析显示，在患者群体中，NPY4R包含10q11.22 CNV缺失的频率显著更高（P = 0.0003），而该区域的CNV增益在对照组中更为普遍（P = 0.031）。突变分析导致了15个罕见非同义杂合变异的鉴定。对于仅在患者群体中发现的两个变异，证明了受体功能障碍和致病性效应。总之，这些数据支持NPY4R基因内部的遗传和结构变异在肥胖发病机制中的重要作用[4]。

综上所述，NPY4R基因编码神经肽Y4受体，是一种重要的G蛋白偶联受体，广泛表达于人体各种组织中，包括大脑、脂肪组织、胰腺和消化道等。NPY4R在肥胖的发生发展中起着重要作用。研究表明，NPY4R的拷贝数变异与BMI、腰围和肥胖相关。此外，NPY4R的基因变异也可能影响乳腺癌的发生发展。NPY4R的研究有助于深入理解肥胖和乳腺癌的发病机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。