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C57BL/6JCya-Ppp3ccem1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称:
Ppp3cc-flox
产品编号:
S-CKO-04420
品系背景:
C57BL/6JCya
小鼠资源库
* 使用本品系发表的文献需注明:Ppp3cc-flox mice (Strain S-CKO-04420) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Ppp3ccem1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-19057-Ppp3cc-B6J-VA
产品编号
S-CKO-04420
基因名
Ppp3cc
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
Calnc;PP2BA gamma
NCBI号
修饰方式
条件性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:107162 Mice homozygous for a knock-out allele exhibit male infertility due to reduced hyperactivated sperm motility and midpiece rigidity.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
在研小鼠
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Ppp3cc位于小鼠的14号染色体,采用基因编辑技术,通过高通量电转受精卵方式,获得Ppp3cc基因条件性敲除小鼠,性成熟后取精子冻存。
Ppp3cc-flox小鼠模型是由赛业生物(Cyagen)采用基因编辑技术构建的条件性敲除小鼠。Ppp3cc基因位于小鼠14号染色体上,由15个外显子组成,其中ATG起始密码子在1号外显子,TAA终止密码子在15号外显子。条件性敲除区域(cKO区域)位于第5号到6号外显子之间,包含约2367个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Ppp3cc基因功能的丧失。Ppp3cc-flox小鼠模型的生成过程包括将核糖核蛋白(RNP)和靶向载体共同注入受精卵。随后,对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。此外,对于携带敲除等位基因的小鼠,赛业生物(Cyagen)发现,这些小鼠表现出雄性不育,这是由于精子活动能力降低和中部刚性减弱造成的。因此,Ppp3cc-flox小鼠模型可用于研究Ppp3cc基因在小鼠体内的功能。
基因研究概述
PPP3CC基因,也称为钙调神经磷酸酶γ催化亚基基因,是一种编码钙调神经磷酸酶(CaN)γ催化亚基的基因。钙调神经磷酸酶是一种神经元丰富的磷酸酶,参与调节突触可塑性和神经元适应性。钙调神经磷酸酶的激活总体上拮抗了环磷酸腺苷激活蛋白激酶A(PKA)的效应,因此,激酶/磷酸酶动态平衡似乎对于神经元中向长期细胞反应的过渡至关重要,而这一平衡的破坏应导致动物模型中的行为障碍。在遗传动物模型和人类死后研究中,钙调神经磷酸酶依赖性钙和环磷酸腺苷调节的磷酸化/去磷酸化已被证实与情感反应和精神病有关。最近,已报道人类钙调神经磷酸酶Aγ亚基基因(PPP3CC)的遗传变异与精神分裂症之间存在关联。基于精神分裂症和双相情感障碍(BPAD)中存在共同遗传因素的观点,我们对PPP3CC基因中与精神分裂症相关的CC33和CCS3多态性进行了关联分析,这些多态性在法国115名BPAD患者和97名健康对照中进行。携带PPP3CC-CC33多态性的'CT'或'TT'基因型与携带'CC'基因型相比,增加了患BPAD的风险(优势比=1.8 [1.01-3.0]; p=0.05)。对于PPP3CC-CCS3多态性,'AG'或'GG'携带者比'AA'携带者患BPAD的风险增加(优势比=2.8 [1.5-5.2])。CC33和CCS3多态性在显著连锁不平衡(D'=0.91,r2=0.72)中观察到。BPAD患者与对照相比,单倍型频率有显著差异(p=0.03),BPAD患者中' TG'单倍型过度传递(p=0.001)。我们建议PPP3CC基因可能是BPAD的易感基因,符合当前神经生物学假设,即信号传导通路的失调,如那些由钙调神经磷酸酶调节的通路,与情感障碍的病因学有关[1]。
此外,PPP3CC基因的遗传变异与精神分裂症的易感性相关。通过在大量受影响的家庭中进行传递不平衡研究,检测到PPP3CC基因与疾病相关。这些结果将PPP3CC定位在8p21.3,作为精神分裂症的潜在易感基因,并支持钙调神经磷酸酶信号传导改变可能参与精神分裂症发病机制的假设[4]。
另外,PPP3CC基因的表达在精神分裂症患者中发生变化。对精神分裂症患者和对照的海马区CaN A表达进行了分析。所有三个亚型都被检查,使用原位杂交组织化学、RT-PCR和激光辅助微分离。CaN A蛋白使用ELISA和免疫组化评估。CaN A mRNA也在用haloperidol或chlorpromazine治疗的鼠中测量。CaN主要存在于兴奋性神经元中。CaN Aα和Aβ亚型在所有亚区都很丰富,但CaN Aγ在CA1中并未可靠地检测到。精神分裂症患者中CaN A蛋白和所有三个mRNA均减少。mRNA减少存在于所有测量的亚区中,除了CA1。用抗精神病药治疗的鼠中CaN A mRNA没有改变。CaN表达的减少扩展了精神分裂症中海马突触可塑性异常的证据,这特别影响谷氨酸能传导,而CA1相对不受影响。PPP3CC表达的降低可能构成了其在疾病中的遗传参与的基础[2]。
在另一项研究中,发现PPP3CC基因的遗传变异与日本人群中精神分裂症的易感性相关。为了检验PPP3CC(rs10108011和rs2461491)和早期生长反应3(EGR3)(rs3750192)基因单核苷酸多态性(SNP)与日本精神分裂症之间的关联,我们使用337名患者和369名健康对照进行了一项病例对照关联研究。我们的结果没有显示PPP3CC和EGR3是精神分裂症的遗传风险因素,而荟萃分析显示rs10108011在日本人群中与精神分裂症存在弱关联(优势比=1.12,P=0.01)[3]。
此外,PPP3CC基因在卵巢癌中发挥重要作用。在卵巢癌中,miR-200c被认为是癌基因或肿瘤抑制因子。为了研究miR-200c-3p与卵巢癌肿瘤发生相关的潜在靶基因,我们通过RNA-seq数据评估了miR-200c-3p与几种潜在靶基因mRNA表达之间的相关性,包括来自Cancer Cell line Encyclopedia(CCLE)的46种EOC细胞系和来自The Cancer Genome Atlas(TCGA)的456例EOC患者生物样本。两种分析都显示miR-200c-3p与参与凋亡通路的钙调神经磷酸酶蛋白磷酸酶3催化亚基γ(PPP3CC)水平之间存在显著的反相关。在患者活检中进行的定量mRNA表达分析证实了miR-200c-3p与PPP3CC水平之间的反相关。通过miR-200c-3p和RNA干扰技术对PPP3CC表达的体外调节导致BCL2和p-AKT相关途径的伴随调节,表明PPP3CC在EOC中具有肿瘤抑制作用。我们的结果表明,在EOC中抑制miR-200c-3p的高表达可能导致肿瘤抑制因子PPP3CC的过度表达,随后在EOC患者中诱导细胞凋亡[5]。
综上所述,PPP3CC基因在多种生物学过程中发挥重要作用,包括突触可塑性和神经元适应性。PPP3CC基因的遗传变异与精神分裂症和双相情感障碍的易感性相关,并且在精神分裂症患者中表达发生变化。此外,PPP3CC基因在卵巢癌中也发挥重要作用。PPP3CC基因的研究有助于深入理解突触可塑性和神经元适应性的调节机制,以及精神分裂症和双相情感障碍的发病机制,为这些疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Mathieu, Flavie, Miot, Stéphanie, Etain, Bruno, Giros, Bruno, Tzavara, Eleni T. 2008. Association between the PPP3CC gene, coding for the calcineurin gamma catalytic subunit, and bipolar disorder. In Behavioral and brain functions : BBF, 4, 2. doi:10.1186/1744-9081-4-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18201382/
2. Eastwood, Sharon L, Burnet, Philip W J, Harrison, Paul J. . Decreased hippocampal expression of the susceptibility gene PPP3CC and other calcineurin subunits in schizophrenia. In Biological psychiatry, 57, 702-10. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15820226/
3. Kyogoku, Chieko, Yanagi, Masaya, Nishimura, Kunihiro, Kuno, Takayoshi, Kumagai, Shunichi. . Association of calcineurin A gamma subunit (PPP3CC) and early growth response 3 (EGR3) gene polymorphisms with susceptibility to schizophrenia in a Japanese population. In Psychiatry research, 185, 16-9. doi:10.1016/j.psychres.2009.11.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20537399/
4. Gerber, David J, Hall, Diana, Miyakawa, Tsuyoshi, Karayiorgou, Maria, Tonegawa, Susumu. 2003. Evidence for association of schizophrenia with genetic variation in the 8p21.3 gene, PPP3CC, encoding the calcineurin gamma subunit. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100, 8993-8. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12851458/
5. Anastasiadou, Eleni, Messina, Elena, Sanavia, Tiziana, Lenzi, Andrea, Marchese, Cinzia. 2021. Calcineurin Gamma Catalytic Subunit PPP3CC Inhibition by miR-200c-3p Affects Apoptosis in Epithelial Ovarian Cancer. In Genes, 12, . doi:10.3390/genes12091400. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34573382/