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Pikfyve-flox 基因敲除小鼠

Pikfyve-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Pikfyve-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-04280

品系全称

C57BL/6JCya-Pikfyveem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-18711-Pikfyve-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Pikfyve-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-04280) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
phosphoinositide kinase, FYVE type zinc finger containing
基因别称
5230400C17Rik，Pip5k，Pip5k3，Pipk5k3，PipkIII，p235
染色体号
Chr 1 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_011086 | Ensembl: ENSMUST00000081154
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 7
敲除长度
~0.7 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1335106Mice homozygous for a null allele die prior to implantation with reduced numbers of inner cell mass and trophectoderm cells and blastocoele abnormalities. Mice homozygous for a second null allele show embryonic lethality between somite formation and embryo turning with abnormal visceral endoderm.
更多信息
PIKfyve，也称为磷脂酰肌醇-5激酶，是一种细胞内合成的磷脂酰肌醇（3,5）P2和磷脂酰肌醇5P的磷酸肌醇激酶。PIKfyve属于一个古老的基因家族，在大多数物种中，它是单个基因的产物，除了植物。在细胞内，PIKfyve不单独发挥作用，而是与支架调节因子ArPIKfyve和磷酸酶Sac3结合，形成一个多蛋白“PAS”复合物，该复合物传递相互对抗的信号，一个用于合成，另一个用于PtdIns(3,5)P2的周转。PIKfyve和PtdIns(3,5)P2/PtdIns5P产物的失调与多种人类疾病有关。PIKfyve的生理意义在PAS复合物中每个蛋白质的早期致命性小鼠模型中得到强调，这些模型中任何三个基因的破坏都会导致小鼠的早期死亡[3]。

在肿瘤免疫方面，研究发现PIKfyve是临床相关蛋白激酶抑制剂的共同基因靶点，高表达的PIKFYVE基因在树突状细胞（DCs）中与患者对免疫检查点阻断（ICB）治疗的反应不良相关。基因和药理学研究表明，PIKfyve的缺失通过选择性改变非经典的NF-κB途径增强了CD11c+细胞（主要是树突状细胞）的功能。在肿瘤小鼠模型中，CD11c+细胞中Pikfyve的缺失和治疗性的PIKfyve抑制剂apilimod的使用都抑制了肿瘤生长，增强了DC依赖的T细胞免疫，并增强了ICB的疗效。此外，疫苗佐剂和apilimod的联合使用在体内减少了肿瘤进展[1]。

在胰腺癌方面，研究发现PIKfyve是一种脂质激酶，对溶酶体功能至关重要。在人类患者和胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型中，PIKFYVE在PDAC细胞中的表达高于相邻的正常细胞。通过代谢分析，发现PIKfyve的抑制迫使PDAC上调新的脂质合成，这是一种以前未描述的关系。PIKfyve的抑制触发了独特的脂质合成基因表达和代谢程序，通过上调FASN和ACACA等基因，使PDAC依赖于新的脂质代谢途径。在PDAC中，KRAS-MAPK信号通路是新的脂质合成的主要驱动因素，特别是增强了FASN和ACACA的水平。因此，同时靶向PIKfyve和KRAS-MAPK导致在免疫同基因正位模型中肿瘤负荷的消除和在PDAC异种移植模型中的肿瘤消退[2]。

在阿尔茨海默病（AD）方面，有研究表明自噬体-溶酶体降解的受损可能会干扰APP的处理并引发AD病理。Beclin 1是组装自噬体形成启动的分子平台，其表达在AD脑中降低。Beclin 1的缺乏在培养神经元和转基因小鼠中会引发β淀粉样蛋白的沉积，而其过表达则减少了β淀粉样蛋白的积累。Beclin 1功能的抑制机制包括（i）Beclin 1表达减少或被半胱氨酸蛋白酶裂解增加，（ii）Beclin 1被隔离到非功能性位置，如tau缠结，（iii）Beclin 1与抗凋亡Bcl-2蛋白或炎症小体形成抑制性复合物，（iv）Beclin 1与抑制性神经病毒蛋白，如单纯疱疹病毒ICP34.5的相互作用，或（v）通过激活CDK1和CDK5抑制Beclin 1/Vps34复合物[4]。

在黑色素瘤方面，研究发现PIKfyve抑制剂通过破坏溶酶体稳态，选择性地终止了依赖于自噬的黑色素瘤细胞，在体内和体外均无损害非恶性细胞的活力。RNA序列分析表明，PIKfyve抑制剂在黑色素瘤细胞中选择性地上调了涉及白细胞介素-24（IL24）的内质网（ER）应激反应。随后的生物化学和遗传分析证实了这些结果，并将其扩展到肿瘤异种移植中，其中肿瘤形成和扩张受到抑制。IL24表达是由DDIT3/CHOP/CEBPz转录因子上调的，该转录因子是PERK依赖的ER应激反应的成分。IL24的表达上调是由PIKFYVE抑制触发的。因此，与thapsigargin和tunicamycin不同，它们会非特异性地诱导ER应激，PIKFYVE抑制剂通过诱导IL24依赖的ER应激选择性地终止了PIKFYVE敏感的黑色素瘤[5]。

在溶酶体储存病（LSD）方面，研究表明PIKfyve调节剂的结合与整合应激反应（ISR）抑制剂的结合可以改善LSD的治疗。通过细胞脂滴清除筛选，确定了两种结构不同的小分子，它们可以调节PIKfyve活性，并在高剂量下可能激活ISR信号传导。这种结合PIKfyve调节剂和ISR抑制剂的策略改善了其他LSD细胞模型中突变溶酶体水解酶的功能[6]。

综上所述，PIKfyve是一种多功能性的磷酸肌醇激酶，它在多种生物学过程中发挥作用，包括细胞内运输、信号传导、自噬和溶酶体功能。PIKfyve的失调与多种人类疾病有关，包括肿瘤免疫、胰腺癌、阿尔茨海默病、黑色素瘤和溶酶体储存病。对PIKfyve的研究有助于我们更好地理解其在健康和疾病中的作用机制，并为开发新的治疗方法提供潜在的靶点。

参考文献：
1. Choi, Jae Eun, Qiao, Yuanyuan, Kryczek, Ilona, Zou, Weiping, Chinnaiyan, Arul M. 2024. PIKfyve, expressed by CD11c-positive cells, controls tumor immunity. In Nature communications, 15, 5487. doi:10.1038/s41467-024-48931-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38942798/
2. Cheng, Caleb, Hu, Jing, Mannan, Rahul, Lyssiotis, Costas A, Chinnaiyan, Arul M. 2024. Targeting PIKfyve-driven lipid homeostasis as a metabolic vulnerability in pancreatic cancer. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2024.03.18.585580. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38562800/
3. Shisheva, Assia. . PIKfyve and its Lipid products in health and in sickness. In Current topics in microbiology and immunology, 362, 127-62. doi:10.1007/978-94-007-5025-8_7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23086417/
4. Salminen, Antero, Kaarniranta, Kai, Kauppinen, Anu, Soininen, Hilkka, Hiltunen, Mikko. 2013. Impaired autophagy and APP processing in Alzheimer's disease: The potential role of Beclin 1 interactome. In Progress in neurobiology, 106-107, 33-54. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.06.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23827971/
5. Roy, Ajit, Chakraborty, Arup R, DePamphilis, Melvin L. 2024. PIKFYVE inhibitors trigger interleukin-24-dependent cell death of autophagy-dependent melanoma. In Molecular oncology, 18, 988-1011. doi:10.1002/1878-0261.13607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38414326/
6. Hou, William C, Massey, Lynée A, Rhoades, Derek, Overkleeft, Herman S, Kelly, Jeffrey W. 2024. A PIKfyve modulator combined with an integrated stress response inhibitor to treat lysosomal storage diseases. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 121, e2320257121. doi:10.1073/pnas.2320257121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39150784/

资料下载

S-CKO-04280_6J_18711_Pikfyve_Exon 7_strategy.pdf
S-CKO-04280_6J_18711_Pikfyve_Exon 7_strategy.pdf
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