Pgam1-flox 基因敲除小鼠

PGAM1，也称为磷酸甘油酸变位酶1，是一种关键性的糖酵解酶，负责催化2-磷酸甘油酸和3-磷酸甘油酸之间的相互转换。这一过程是糖酵解途径中的关键步骤，为细胞提供能量。PGAM1不仅参与糖酵解，还刺激合成途径，产生腺苷三磷酸（ATP），并在缺氧条件下维持氧化还原平衡。越来越多的证据表明，PGAM1在许多癌症中过表达，并促进其进展。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，PGAM1通过其代谢活性与α-平滑肌肌动蛋白（ACTA2）的相互作用，在癌症代谢和肿瘤进展中发挥关键作用。研究表明，一种名为HKB99的新型PGAM1变构抑制剂，能够通过结构优化抑制PGAM1在催化过程中的构象变化，并阻断PGAM1与ACTA2的相互作用。HKB99不仅抑制了肿瘤生长和转移，还克服了NSCLC对厄洛替尼的耐药性。这一发现强调了PGAM1作为NSCLC治疗靶点的潜力，并揭示了HKB99通过变构调节抑制PGAM1的代谢和非代谢功能的独特机制[1]。

此外，长非编码RNA（lncRNA）NEAT1在调节肿瘤代谢中发挥着重要作用。研究发现，NEAT1的缺失可以显著抑制肿瘤的发生、生长和转移，具体是通过关闭糖酵解的最后一步。NEAT1通过与PGK1/PGAM1/ENO1复合物的直接结合和形成支架桥，促进底物通道化，从而实现高效糖酵解。NEAT1在癌症患者中过表达，并与这些复合物的高水平相关。这一发现揭示了NEAT1在调节肿瘤代谢中的直接作用，并为Warburg效应提供了新的见解，同时确定了潜在的治疗靶点[2]。

此外，研究表明，RFX6通过靶向PGAM1促进肝细胞癌（HCC）的糖酵解介导生长和转移。RFX6在HCC组织中表达升高，且高表达与HCC患者的预后不良相关。RFX6的缺乏抑制了HCC的发生，而其过表达则具有相反的作用。机制研究表明，RFX6结合PGAM1的启动子区域，上调其表达。PGAM1蛋白水平的升高增强了糖酵解，并进一步促进了HCC的发展。RFX6作为HCC发展的新型驱动因素，通过促进有氧糖酵解，揭示了RFX6-PGAM1轴的潜在治疗靶点[3]。

另外，研究发现，METTL14在野生型p53的结直肠癌细胞中通过调节糖酵解来抑制肿瘤的发生。METTL14的缺失促进了AOM/DSS和AOM诱导的CRC生长，而METTL14的激活抑制了有氧糖酵解，并通过选择性促进m6A-YTHDF2依赖的pri-miR-6769b/pri-miR-499a的加工，下调了SLC2A3和PGAM1的表达。成熟的miR-6769b-3p和miR-499a-3p分别降低SLC2A3和PGAM1的水平，从而抑制了恶性表型。METTL14仅对野生型p53 CRC患者的总生存期有积极作用。这些结果表明，METTL14在肿瘤中的失活机制，并揭示了METTL14激活是p53依赖性癌症生长抑制的关键机制，可能是野生型p53 CRC的治疗靶点[4]。

此外，长非编码RNA glycoLINC（gLINC）作为一种c-Myc反应性lncRNA，可以作为所有四个糖酵解后期酶（PGK1、PGAM1、ENO1和PKM2）以及乳酸脱氢酶A（LDHA）之间形成代谢子（metabolon）的支架。gLINC代谢子增强了糖酵解通量，增加了ATP的产生，并使细胞在丝氨酸剥夺的情况下生存。此外，gLINC在癌症细胞中的过表达促进了小鼠在丝氨酸剥夺饮食下的异种移植生长，表明癌症细胞在代谢重编程过程中利用gLINC。这一发现提出了gLINC对癌症细胞适应的功能贡献，并提供了lncRNA介导的代谢子的第一个例子[5]。

此外，组蛋白乙酰转移酶1（HAT1）在肿瘤发生中作为组蛋白和非组蛋白的琥珀酰转移酶，促进肿瘤发生。研究发现，HAT1通过定量蛋白质组学方法调节HCC癌细胞中各种蛋白质上的赖氨酸琥珀酰化，包括组蛋白和非组蛋白。HAT1在组蛋白H3上的K122位点进行琥珀酰化，从而在癌细胞中参与表观遗传调控和基因表达。此外，HAT1催化PGAM1上的K99位点进行琥珀酰化，导致其酶活性增加和糖酵解通量的刺激。临床上，HAT1在肝癌、胰腺癌和胆管癌组织中显著升高。功能上，HAT1琥珀酰转移酶活性和HAT1对PGAM1的琥珀酰化在肿瘤进展中发挥关键作用[6]。

此外，研究表明，PGAM1在调节藏绵羊Sertoli细胞（SCs）的糖酵解代谢中发挥作用，并影响SCs的发展。研究发现，PGAM1基因的CDS区域编码254个氨基酸，与藏羚羊的PGAM1基因具有最密切的关系。PGAM1蛋白在藏绵羊的睾丸和附睾组织中表达，并主要存在于不同发育阶段的SCs和Leydig细胞中。PGAM1基因的过表达抑制了SCs的增殖，并降低了PCNA和Bcl2的表达，而Bax和caspase3的表达显著增加。此外，PGAM1基因的过表达还显著增加了糖酵解途径下游基因的表达，以及丙酮酸含量、ATP含量、乳酸产生和LDH活性。相反，PGAM1基因的干扰减弱了SCs的增殖，并降低了Bax和caspase3的表达，而PCNA和Bcl2的表达显著增加。糖酵解途径下游基因的表达和丙酮酸含量、ATP含量、乳酸产生和LDH活性也显著降低。PGAM1基因可能通过影响SCs的增殖和凋亡来调节糖酵解代谢途径，从而调节精子的形成和成熟过程[7]。

此外，环状RNA circ-PGAM1通过调节miR-542-3p/CDC5L/PEAK1途径促进上皮性卵巢癌（EOC）的恶性进展。circ-PGAM1在EOC组织中过表达，而线性PGAM1在EOC组织中未发生失调。沉默circ-PGAM1抑制了卵巢癌细胞增殖、迁移和侵袭，并促进了细胞凋亡。miR-542-3p在EOC组织中下调，而过表达miR-542-3p抑制了卵巢癌细胞的恶性进展。circ-PGAM1与miR-542-3p直接相互作用，并存在相互负反馈。CDC5L是miR-542-3p的直接靶点，并在卵巢癌细胞中发挥致癌作用。此外，CDC5L蛋白直接结合到PEAK1启动子上，促进其转录。PEAK1的过表达激活了ERK1/2和JAK2信号通路，并促进了卵巢癌细胞的恶性生物学行为。circ-PGAM1沉默与miR-542-3p过表达在体内发挥了最大的抗癌作用。circ-PGAM1/miR-542-3p/CDC5L/PEAK1途径在卵巢癌的进展中发挥着重要作用，可能是卵巢癌的新型治疗靶点[8]。

此外，研究表明，通过计算机药物筛选分析，可以针对不同癌症治疗中的PGAM1基因过表达进行筛选。研究发现，三种中药天然产物N-亚硝基六甲撑亚胺、Subtrifloralactone-K和Kanzonol-N在链-A中成功与PGAM1的活性口袋结合。这些化合物可能有助于进一步研究针对各种癌症治疗的抗肿瘤药物的开发[9]。

综上所述，PGAM1在癌症代谢和肿瘤进展中发挥着重要作用。越来越多的研究表明，PGAM1的过表达与多种癌症的发生和发展相关，包括NSCLC、HCC和EOC等。PGAM1的异常表达使其成为一个潜在的癌症诊断基因和治疗靶点。通过靶向PGAM1的药物筛选和抑制剂的开发，有望为癌症治疗提供新的策略和思路。