Pdha1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Pdha1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-04220

品系全称

C57BL/6JCya-Pdha1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-18597-Pdha1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Pdha1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-04220) were purchased from Cyagen.
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cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
pyruvate dehydrogenase E1 alpha 1
基因别称
Pdha-1
染色体号
Chr X (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_008810 | Ensembl: ENSMUST00000033662
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~3.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:97532Mice homozygous for a knock-out allele die by E12.5.
PDHA1,即丙酮酸脱氢酶复合体E1亚基1,是丙酮酸脱氢酶复合体(PDH复合体)的一个组成部分,PDH复合体负责将丙酮酸转化为乙酰辅酶A(Acetyl-CoA),这是线粒体三羧酸循环(TCA循环)和氧化磷酸化(OXPHOS)的第一步,是细胞能量代谢的关键环节。PDHA1的表达和活性在调节细胞能量代谢中起着重要作用,其活性受多种因素的调控,包括氧浓度、细胞内pH值、钙离子浓度等。

研究发现,缺氧可以诱导线粒体蛋白的乳酸化,从而限制OXPHOS的活性。在缺氧条件下,线粒体丙氨酸-tRNA合成酶(AARS2)作为一种蛋白赖氨酸乳酸转移酶,其蛋白酶体降解被PHD2氧感受羟基化酶催化,导致AARS2积累。AARS2的积累会导致PDHA1赖氨酸336位点的乳酸化,进而抑制丙酮酸脱氢酶复合体的活性,限制丙酮酸转化为乙酰辅酶A,从而抑制OXPHOS[1]。此外,PDHA1的乳酸化还可以通过SIRT3的去乙酰化作用来逆转,从而激活OXPHOS。

在食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞中,PDHA1基因的表达水平较低,与患者的预后不良相关。研究发现,PDHA1基因敲除的ESCC细胞表现出更强的Warburg效应,即更倾向于进行糖酵解而不是OXPHOS,这可能是由于PDHA1的缺失导致OXPHOS受到抑制,细胞为了维持能量代谢,转而依赖于糖酵解。此外,PDHA1基因敲除的ESCC细胞还表现出增殖优势、化疗耐受性和迁移能力增强等恶性特征[2]。

在多能干细胞中,TCA循环酶,包括PDHA1、PCB、ACO2、CS、IDH3a等,在体细胞重编程、从预多能到多能的转变以及多能获得的过程中,会转移到细胞核中。这些转移到细胞核中的TCA循环酶,特别是PDHA1,可以促进体细胞重编程和从预多能到多能的转变。此外,细胞核中的PDHA1还可以通过增加乙酰辅酶A和代谢物池,进而增强组蛋白H3乙酰化,从而促进多能基因的表达,维持细胞的多能性[3]。

在前列腺癌(PCA)中,PDHA1的表达水平与患者的预后和治疗效果相关。研究发现,PDHA1的表达水平与患者的无进展生存期(PFS)呈负相关,即PDHA1表达水平越高,患者的PFS越短。此外,PDHA1的表达水平还与患者对免疫检查点抑制剂治疗的敏感性相关,PDHA1表达水平越高,患者对免疫检查点抑制剂治疗的敏感性越低。初步研究表明,PDHA1的敲低可以显著降低PCA细胞的增殖和侵袭能力[4]。

在黑色素瘤细胞中,PDHA1和OGDH的表达水平与抗PD-1免疫治疗的效果相关。研究发现,PDHA1和OGDH的表达水平与抗PD-1免疫治疗的效果呈负相关,即PDHA1和OGDH的表达水平越高,抗PD-1免疫治疗的效果越差。此外,抑制PDHA1和OGDH可以显著提高抗PD-1免疫治疗的效果[5]。

在多发性骨髓瘤(MM)中,PDHA1的表达水平与患者的诊断相关。研究发现,PDHA1的表达水平与MM的诊断呈正相关,即PDHA1的表达水平越高,MM的诊断可能性越大。此外,PDHA1的表达水平还与MM的发生和发展相关,PDHA1可能通过免疫相关通路影响MM的发生和发展[6]。

综上所述,PDHA1是一种重要的TCA循环酶,参与调节细胞能量代谢和生物合成。PDHA1的表达和活性在多种疾病中发挥重要作用,包括食管鳞状细胞癌、前列腺癌、黑色素瘤和多发性骨髓瘤等。PDHA1的研究有助于深入理解细胞能量代谢和生物合成的调控机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Mao, Yunzi, Zhang, Jiaojiao, Zhou, Qian, Xu, Wei, Zhao, Shimin. 2024. Hypoxia induces mitochondrial protein lactylation to limit oxidative phosphorylation. In Cell research, 34, 13-30. doi:10.1038/s41422-023-00864-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38163844/
2. Liu, Lan, Cao, Jing, Zhao, Jing, Suo, Zhenhe, Li, Huixiang. 2019. PDHA1 Gene Knockout In Human Esophageal Squamous Cancer Cells Resulted In Greater Warburg Effect And Aggressive Features In Vitro And In Vivo. In OncoTargets and therapy, 12, 9899-9913. doi:10.2147/OTT.S226851. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31819487/
3. Li, Wei, Long, Qi, Wu, Hao, Chan, Wai-Yee, Liu, Xingguo. 2022. Nuclear localization of mitochondrial TCA cycle enzymes modulates pluripotency via histone acetylation. In Nature communications, 13, 7414. doi:10.1038/s41467-022-35199-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36460681/
4. Cheng, Bisheng, Tang, Chen, Xie, Junjia, Wang, Qiong, Huang, Hai. 2023. Cuproptosis illustrates tumor micro-environment features and predicts prostate cancer therapeutic sensitivity and prognosis. In Life sciences, 325, 121659. doi:10.1016/j.lfs.2023.121659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37011878/
5. Liu, Nian, Yan, Mingjie, Tao, Qian, Chen, Xiang, Peng, Cong. . Inhibition of TCA cycle improves the anti-PD-1 immunotherapy efficacy in melanoma cells via ATF3-mediated PD-L1 expression and glycolysis. In Journal for immunotherapy of cancer, 11, . doi:10.1136/jitc-2023-007146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37678921/
6. Zhu, Yidong, Chang, Shuaikang, Liu, Jun, Wang, Bo. . Identification of a novel cuproptosis-related gene signature for multiple myeloma diagnosis. In Immunity, inflammation and disease, 11, e1058. doi:10.1002/iid3.1058. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38018590/