Ovol1-flox 基因敲除小鼠

Ovol1，也称为OVO-like 1，是一种编码C2H2锌指转录因子的基因，在哺乳动物中广泛保守。功能研究表明，Ovol1和Ovol2在哺乳动物上皮组织的发育中起着关键作用，特别是在来自生殖细胞的上皮组织。Ovol1在皮肤屏障蛋白的表达中发挥重要作用，包括丝聚蛋白（FLG）。Ovol1的突变或功能障碍会导致特应性皮炎（AD）的发生。基因组关联研究已经确认Ovol1是AD的易感基因之一[1]。此外，Ovol1还参与调节皮肤角质形成细胞、毛囊和良性或恶性肿瘤（包括鳞状细胞癌和恶性黑色素瘤）的细胞分化和增殖[1]。

IL-13在AD的发病机制中起着重要作用。IL-13丰富的局部环境通过下调Ovol1-FLG轴和上调骨膜素-IL-24轴导致屏障功能障碍。IL-13、Ovol1和FLG基因在AD的发病机制中起着至关重要的作用。针对IL-13的生物制剂，如抗IL-4Rα抗体dupilumab和抗IL-13抗体tralokinumab，可以成功改善AD病变，进一步突出了IL-13在AD发病机制中的重要性[2]。

葡萄糖是一种普遍的生物能量来源，它在控制蛋白质相互作用方面的作用尚不明确。葡萄糖与DDX21 RNA解旋酶结合，改变蛋白质构象，抑制解旋酶活性，并使DDX21二聚体解离。葡萄糖在分化过程中升高，与DDX21从核仁到核质的重定位相关，其中DDX21在葡萄糖依赖性方式下定位于mRNA内含子中的特定SCUGSDGC基序，并促进关键促分化基因（包括GRHL3、KLF4、Ovol1和RBPJ）的剪接。这些发现揭示了葡萄糖在调节RNA解旋酶二聚化和功能方面的生化作用机制，这种RNA解旋酶对于组织分化至关重要[3]。

AhR在调节皮肤屏障的强度和免疫稳态方面起着重要作用。AhR的激动剂已被FDA批准用于银屑病治疗，并正在临床试验中用于AD治疗。AhR在表皮角质形成细胞中直接和保守地靶向Ovol1/Ovol1。Ovol1/Ovol1的缺失会损害AhR的屏障促进功能，加剧AD样炎症。Ovol1的缺失导致AhR介导的角质形成细胞基因表达调节受损，并损害AhR的屏障促进功能，加剧AD样炎症。此外，Ovol1的缺失会导致IL-1/真皮γδT细胞轴加剧2型和3型免疫反应。这项研究突出了角质形成细胞内在的AhR-Ovol1-Id1调节轴，该轴在皮肤炎症的背景下促进表皮和免疫稳态，为AD确定了新的治疗靶点[4][5]。

Ovol1的表达在正常毛囊中优先表达于内根鞘。Ovol1和Ovol2在正常毛囊中以内根鞘细胞和基质细胞中细胞质中的相互排斥方式强烈表达。Ovol2也在毛发基质瘤中表达，而Ovol1只有部分表达。人类角质形成细胞在mRNA和蛋白质水平上表达Ovol1和Ovol2。Ovol1的siRNA转染的角质形成细胞中Ovol2的表达更高。酮康唑，一种毛发生长刺激剂，上调Ovol1的表达，但不影响Ovol2的表达。这些结果表明，Ovol1-Ovol2轴可能积极促进毛囊的细胞分化和增殖，表明Ovol1和Ovol2可能是包括脱发在内的毛发疾病的潜在治疗靶点，并在毛发基质瘤的发生中起着重要作用[6]。

IgA肾病（IgAN）是一种以肾小球IgA沉积为特征的进行性肾脏疾病。全基因组关联研究表明，30个全基因组显著的风险位点解释了11%的疾病风险。其中包括TNFSF4/TNFSF18、REL、CD28、PF4V1、LY86、LYN、ANXA3、TNFSF8/TNFSF15、REEP3、ZMIZ1、OVOL1/RELA、ETS1、IGH、IRF8、TNFRSF13B和FCAR等16个新位点。风险位点富集于基因同源基因，这些基因在转基因小鼠中发生遗传操作时会导致异常的IgA水平。还观察到IgAN与血清IgA水平之间存在正遗传相关性。IgAN的高多基因评分与肾脏衰竭的早期发作相关。在候选因果基因的全面功能注释分析中，观察到生物学候选基因在共同炎症信号通路和细胞因子配体-受体对上的一致性，从而确定了潜在的新的药物靶点[7]。

组蛋白赖氨酸乳酰化（Kla）是一种新发现的组蛋白修饰，在癌症进展中起着至关重要的作用。Kla在乳腺癌（BC）中的预后价值已被确定。通过构建Kla特异性基因的Cox模型，确定了Kla的预后价值。Kla与BC免疫微环境、药物治疗和免疫治疗密切相关。Kla被鉴定为与乳腺癌相关KEGG通路的激活有关。Kla在药物抵抗和不良免疫反应中发挥作用，并在乳腺癌预后中起着重要作用，表明Kla可能是乳腺癌的新治疗靶点[8]。

可诱导和同时消除编码转录因子的Ovol1和Ovol2导致成人表皮屏障功能障碍，影响上皮-间充质可塑性炎症基因表达。随后发生异常的皮肤免疫激活，表现为朗格汉斯细胞动员和T细胞反应，并导致循环中分泌的炎症因子水平升高。长期后果是未能获得体重和积累体脂。这些全身代谢变化与皮肤屏障/免疫缺陷部分被免疫抑制剂地塞米松挽救。这项研究揭示了成人屏障维持的关键调节因子，并表明表皮失调与全身代谢之间存在因果关系，部分通过异常免疫激活介导[9]。

综上所述，Ovol1在多种生物学过程中发挥重要作用，包括皮肤屏障蛋白的表达、细胞分化和增殖、炎症反应和免疫稳态。Ovol1在多种疾病中发挥重要作用，包括特应性皮炎、毛发疾病、IgA肾病和乳腺癌。此外，Ovol1的缺失会导致表皮功能障碍和全身代谢变化。Ovol1的研究有助于深入理解其在正常和疾病状态下的功能，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。