Sqstm1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Sqstm1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-04127

品系全称

C57BL/6JCya-Sqstm1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-18412-Sqstm1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Sqstm1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-04127) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
sequestosome 1
基因别称
A170,OSF-6,Osi,STAP,STONE14,p62
染色体号
Chr 11 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_011018 | Ensembl: ENSMUST00000102774
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2~5
敲除长度
~2.7 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:107931Mice homozygous for one knock-out allele exhibit impaired osteoclastogenesis in response to osteoclastogenic factors. Mice homozygous and heterozygous for a knock-in allele exhibit osteolytic lesion with increased bone formation, mineral apposition rate,and osteoclast numbers. Heterozygosity for the hyperactivating p.S351E mutation leads to hyperkeratosis in stomach and esophagus and, consequently, malnutrition, dehydration and severe growth retardation.
SQSTM1基因,也称为Sequestosome 1,编码一种重要的选择性自噬受体蛋白p62,其在自噬过程中发挥关键作用。p62能够识别和招募泛素化的底物至自噬体,从而促进其降解。此外,p62还参与细胞应激反应、炎症信号通路和细胞凋亡等生物学过程。p62的异常积累与多种神经退行性疾病的发生发展密切相关,如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等。

在遗传性脑血管病CADASIL中,NOTCH3基因突变是导致疾病发生的根本原因。然而,CADASIL患者即使携带相同的NOTCH3基因突变,其临床表现也具有较大的异质性。参考文献1报道,研究人员发现两个CADASIL患者 siblings同时携带NOTCH3基因和SQSTM1基因的突变,这提示SQSTM1基因可能参与了CADASIL表型的修饰。进一步研究发现,NOTCH3和p62编码的蛋白质均参与自噬-溶酶体途径,该途径在CADASIL患者中受损。因此,SQSTM1基因可能通过影响自噬-溶酶体途径的活性,进而影响CADASIL患者的临床表型,特别是对于早期出现认知障碍或痴呆的患者[1]。

糖尿病皮肤病变是糖尿病的常见并发症之一,而自噬功能的失调在糖尿病皮肤病变的发生发展中发挥重要作用。参考文献2研究发现,m6A RNA修饰在调节自噬过程中发挥关键作用。SQSTM1/p62作为一种自噬受体,在糖尿病皮肤病变中显著下调。此外,m6A阅读蛋白YTHDC1与SQSTM1 mRNA相互作用,并在高糖环境下下调。敲低YTHDC1或SQSTM1均导致自噬通量受阻,而YTHDC1的过表达则可以挽救高糖诱导的自噬通量受阻。这些结果提示,YTHDC1可能通过调节SQSTM1 mRNA的稳定性,进而影响自噬-溶酶体途径的活性,参与糖尿病皮肤病变的发生发展[2]。

肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTLD)是两种常见的神经退行性疾病,其发病机制尚不完全清楚。参考文献3研究发现,TBK1和SQSTM1基因的突变可以导致选择性自噬受损和神经毒性。TBK1和ULK1激酶协同作用,促进SQSTM1磷酸化,进而激活选择性自噬。然而,TBK1或SQSTM1基因的突变导致SQSTM1磷酸化水平降低,从而影响泛素化底物的识别和清除。此外,SQSTM1G427R突变导致SQSTM1与KEAP1的相互作用受损,进而影响NFE2L2/NRF2抗氧化应激通路的激活。因此,SQSTM1基因的突变可能导致选择性自噬受损和抗氧化应激反应失调,进而参与ALS和FTLD的发生发展[3]。

肾缺血再灌注损伤(IRI)是肾脏移植过程中不可避免的现象,其发生发展与自噬、铁死亡和免疫微环境密切相关。参考文献4研究发现,自噬相关免疫微环境基因的表达与IRI预后密切相关。其中,SQSTM1是影响IRI预后的关键因素之一。SQSTM1的表达与免疫细胞浸润和炎症反应密切相关。基于自噬相关免疫微环境基因构建的预测模型可以准确预测IRI的预后,为肾脏移植的治疗和预后评估提供新的思路[4]。

NOD2是一种模式识别受体,能够识别细菌肽聚糖并诱导炎症反应。参考文献5研究发现,S-棕榈酰化是一种新型的翻译后修饰,能够影响NOD2的稳定性和功能。S-棕榈酰化抑制SQSTM1/p62介导的NOD2自噬降解,从而维持NOD2的稳定性。此外,NOD2s-R444C突变导致NOD2s的S-棕榈酰化水平升高,从而抑制其与SQSTM1/p62的相互作用,进而影响自噬降解。因此,S-棕榈酰化可能通过影响自噬途径,进而调节NOD2的稳定性和炎症反应[5]。

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一,其发生发展与自噬和NRF2信号通路密切相关。参考文献6研究发现,SPOP突变可以促进p62/SQSTM1依赖的自噬和NRF2激活。SPOP能够结合并诱导p62的非降解性泛素化,从而抑制p62依赖的自噬。此外,SPOP突变还能够抑制p62介导的Keap1隔离,进而促进NRF2的激活。因此,SPOP突变可能通过影响自噬和NRF2信号通路,进而促进前列腺癌的发生发展[6]。

Nur77是一种核受体,能够介导自噬途径的活性。参考文献7研究发现,Nur77的液-液相分离能够促进p62/SQSTM1凝聚体的流动性,从而促进自噬途径的活性。Nur77与p62/SQSTM1的复合体能够识别并隔离受损的线粒体,进而促进其自噬降解。因此,Nur77的液-液相分离可能通过影响自噬途径的活性,进而影响线粒体的质量和功能[7]。

Paget骨病是一种常见的骨代谢性疾病,其发病机制尚不完全清楚。参考文献8研究发现,SQSTM1基因突变与Paget骨病的易感性密切相关。在Hungarian人群中,SQSTM1基因突变在Paget骨病患者中的检出率为21.95%。此外,SQSTM1基因突变还与Paget骨病的临床特征相关。因此,SQSTM1基因可能参与了Paget骨病的发病机制[8]。

自噬途径在抗病毒免疫中发挥重要作用。参考文献9研究发现,OTUD7B是一种去泛素化酶,能够去除SQSTM1/p62的K63连接的多泛素链,从而激活SQSTM1/p62,进而促进IRF3的自噬降解。病毒感染可以上调OTUD7B的表达,从而形成负反馈调节环路,抑制过度免疫反应[9]。

乙型肝炎病毒(HBV)感染是导致乙型肝炎和肝细胞癌的重要原因之一。参考文献10研究发现,GAL9能够通过p62/SQSTM1介导的选择性自噬途径限制HBV的复制。GAL9与HBc相互作用,并促进其自噬降解。此外,GAL9还能够与 viperin 协同作用,促进HBc的降解。因此,GAL9可能通过影响选择性自噬途径,进而限制HBV的复制[10]。

综上所述,SQSTM1基因在多种生物学过程中发挥重要作用,包括自噬、应激反应、炎症信号通路和细胞凋亡等。SQSTM1基因的突变或功能异常与多种疾病的发生发展密切相关,如神经退行性疾病、糖尿病、前列腺癌和骨代谢性疾病等。此外,SQSTM1基因还参与病毒感染和抗病毒免疫等过程。深入研究SQSTM1基因的功能和作用机制,有助于揭示疾病的发生发展机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Almeida, Maria Rosário, Silva, Ana Rita, Elias, Inês, Galego, Orlando, Santo, Gustavo Cordeiro. 2020. SQSTM1 gene as a potential genetic modifier of CADASIL phenotype. In Journal of neurology, 268, 1453-1460. doi:10.1007/s00415-020-10308-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33216222/
2. Liang, Diefei, Lin, Wei-Jye, Ren, Meng, Yan, Li, Wang, Wei. 2021. m6A reader YTHDC1 modulates autophagy by targeting SQSTM1 in diabetic skin. In Autophagy, 18, 1318-1337. doi:10.1080/15548627.2021.1974175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34657574/
3. Deng, Zhiqiang, Lim, Junghyun, Wang, Qian, Chen, Shi, Yue, Zhenyu. 2019. ALS-FTLD-linked mutations of SQSTM1/p62 disrupt selective autophagy and NFE2L2/NRF2 anti-oxidative stress pathway. In Autophagy, 16, 917-931. doi:10.1080/15548627.2019.1644076. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31362587/
4. Chen, Ruo-Yang, Li, Da-Wei, Xie, Hui, Zhang, Wei-Jie, Hou, Jian-Quan. 2023. Gene signature and prediction model of the mitophagy-associated immune microenvironment in renal ischemia-reperfusion injury. In Frontiers in immunology, 14, 1117297. doi:10.3389/fimmu.2023.1117297. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37056767/
5. Zhou, Lingli, He, Xing, Wang, Liqiu, Zeng, Huasong, Cui, Jun. 2022. Palmitoylation restricts SQSTM1/p62-mediated autophagic degradation of NOD2 to modulate inflammation. In Cell death and differentiation, 29, 1541-1551. doi:10.1038/s41418-022-00942-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35066577/
6. Shi, Qing, Jin, Xiaofeng, Zhang, Pingzhao, Gao, Kun, Wang, Chenji. 2022. SPOP mutations promote p62/SQSTM1-dependent autophagy and Nrf2 activation in prostate cancer. In Cell death and differentiation, 29, 1228-1239. doi:10.1038/s41418-021-00913-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34987184/
7. Peng, Shuang-Zhou, Chen, Xiao-Hui, Chen, Si-Jie, Su, Ying, Zhang, Xiao-Kun. 2021. Phase separation of Nur77 mediates celastrol-induced mitophagy by promoting the liquidity of p62/SQSTM1 condensates. In Nature communications, 12, 5989. doi:10.1038/s41467-021-26295-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34645818/
8. Donáth, Judit, Balla, Bernadett, Pálinkás, Márton, Ralston, Stuart H, Poór, Gyula. 2020. Pattern of SQSTM1 Gene Variants in a Hungarian Cohort of Paget's Disease of Bone. In Calcified tissue international, 108, 159-164. doi:10.1007/s00223-020-00758-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32978683/
9. Xie, Weihong, Tian, Shuo, Yang, Jiahui, Ji, Yanqin, Cui, Jun. 2022. OTUD7B deubiquitinates SQSTM1/p62 and promotes IRF3 degradation to regulate antiviral immunity. In Autophagy, 18, 2288-2302. doi:10.1080/15548627.2022.2026098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35100065/
10. Miyakawa, Kei, Nishi, Mayuko, Ogawa, Michinaga, Wakita, Takaji, Ryo, Akihide. 2022. Galectin-9 restricts hepatitis B virus replication via p62/SQSTM1-mediated selective autophagy of viral core proteins. In Nature communications, 13, 531. doi:10.1038/s41467-022-28171-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35087074/