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Tnfrsf11b-flox 基因敲除小鼠

Tnfrsf11b-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Tnfrsf11b-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-04116

品系全称

C57BL/6JCya-Tnfrsf11bem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-18383-Tnfrsf11b-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Tnfrsf11b-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-04116) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
tumor necrosis factor receptor superfamily, member 11b (osteoprotegerin)
基因别称
OCIF，Opg，TR1
染色体号
Chr 15 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_008764 | Ensembl: ENSMUST00000079772
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.3 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:109587Homozygote null mice have abnormal bone remodeling that results in severe osteoperosis with increased risk of fractures and growth retardation. Progressive hearing loss also results due to abnormal remodeling of the otic capsule.
更多信息
Tnfrsf11b，也称为TNFRSF11B，是一种编码肿瘤坏死因子受体超家族成员11B的基因。TNFRSF11B基因编码的蛋白质是骨保护素（osteoprotegerin，OPG），它是一种重要的细胞因子，在骨代谢中发挥着关键作用。OPG能够抑制破骨细胞的功能，从而防止骨吸收，维持骨密度。OPG通过与核因子κB受体活化剂配体（RANKL）结合，充当RANKL的诱饵受体，阻止RANKL与破骨细胞表面的RANK受体结合，进而抑制破骨细胞的分化和活化。

多项研究表明，TNFRSF11B基因的遗传变异与骨密度和骨折风险有关。在一项对斯洛伐克绝经后女性的研究中，研究者发现TNFRSF11B基因中的T245G（rs3134069）多态性与骨质疏松性骨折相关，其中脊椎骨折和非脊椎骨折的风险均显著增加。此外，该多态性与腰椎L1-L4椎体的骨密度（BMD）和T评分显著降低相关。这些发现表明，TNFRSF11B基因的T245G多态性可能用于识别骨质疏松性骨折的高危人群[1]。

骨质疏松症的发病机制涉及骨骼强度不足、骨吸收过度和骨形成不足。雌激素缺乏、钙和维生素D缺乏以及继发性甲状旁腺功能亢进等因素在骨质疏松症的发生发展中起着重要作用。骨重建的调节机制涉及成骨细胞、破骨细胞和其他骨髓细胞，以及全身激素、局部细胞因子、生长因子和转录因子之间的相互作用。此外，许多基因的变异与骨量差异和骨折风险有关。目前，骨质疏松症的诊断、骨折风险评估和风险降低可以通过抗骨吸收药物或其他治疗方法来实现。然而，为了更好地了解骨细胞功能调节机制，需要进一步研究，以便开发出更有效的新方法[2]。

青少年佩吉特病（JPD）是一种罕见的遗传性骨病，患者表现为骨转换异常，进而导致进行性骨畸形、骨折和身材矮小。TNFRSF11B基因的缺失或错义突变在JPD患者中较为常见。该基因编码的OPG蛋白在突变时会导致破骨细胞生成失控。JPD的表型与TNFRSF11B基因的变异程度密切相关。研究结果表明，JPD患者的临床特征与TNFRSF11B基因的不同分子变异存在对应关系[3]。

此外，TNFRSF11B基因的变异还与其他疾病有关。例如，在一项关于耳硬化症的研究中，研究者发现TNFRSF11B基因中的rs2073618（N3K）多态性与耳硬化症相关。然而，在一项针对意大利卡普亚地区人群的研究中，研究者排除了TNFRSF11B基因与耳硬化症之间的关联[4]。

青少年佩吉特病（JPD）是一种罕见的疾病，主要由于TNFRSF11B基因突变导致。这些突变导致OPG功能丧失，进而导致全身性、极快的骨转换。临床表现为骨骼和骨骼外症状，包括进行性骨骼畸形、听力丧失、视网膜病变、血管钙化和颈内动脉动脉瘤形成。JPD的严重程度与TNFRSF11B基因失活程度相关。JPD患者的碱性磷酸酶活性显著升高，其他骨转换标志物也升高。双膦酸盐类药物常用于降低JPD患者过快的骨转换，并在儿童早期开始治疗时，可以改善骨骼表型。重组OPG或地诺单抗治疗也显示出积极的效果。然而，由于疾病在停药后可能会复发，因此需要终身使用抗骨吸收药物进行治疗。一个国际合作网络，用于连续登记和随访JPD患者，对于未来的研究具有重要意义[5]。

骨关节炎（OA）是一种复杂的遗传性疾病，多种风险因素参与其发生发展。TNFRSF11B基因是OA发病机制中一个重要的候选基因。在一项研究中，研究者发现TNFRSF11B基因在病变的OA软骨中表达上调。为了研究TNFRSF11B过表达对OA发展的影响，研究者使用慢病毒载体将TNFRSF11B基因过表达于人类原代关节软骨细胞中，并在三维软骨生成模型中进行培养。结果显示，TNFRSF11B过表达导致MMP13、COL2A1和COL1A1表达上调，以及矿化和成骨细胞特征标记物RUNX2、ASPN和OGN表达上调。此外，与TNFRSF11B高度相关的30个基因中，只有8个基因的表达发生了显著变化，其中BMP6表达升高最为显著。RANK和RANKL的表达未发生变化，这表明TNFRSF11B在软骨中的作用途径与骨重建中常见的OPG/RANK/RANKL三联体不同。这些结果表明，TNFRSF11B在OA软骨病变中的过表达可能是软骨细胞向成骨细胞转化的直接驱动因素，这种转化并不通过骨重建中常见的OPG/RANK/RANKL途径发挥作用[6]。

TNFRSF11B基因的变异还与骨密度（BMD）有关。在一项对绝经后女性的研究中，研究者发现TNFRSF11B基因中的245T>G（rs3134069）和1181G>C（rs2073618）多态性与BMD相关。在骨质疏松症绝经后女性中，腰椎和股骨颈的BMD与这些多态性以及CT单倍型相关。此外，研究者还发现TNFRSF11B基因的变异与血清OPG浓度无显著关联。这些结果表明，TNFRSF11B基因的变异可能在绝经后骨质疏松症中影响BMD[7]。

一项关于OPG（TNFRSF11B）基因多态性与骨折风险的荟萃分析表明，OPG基因的变异与老年人群的骨折风险降低相关。特别是在绝经后女性、60岁及以上人群和西方人群中，OPG基因的变异表现出显著的13%至37%的骨折风险降低作用。这些发现表明，OPG基因的变异可能在老年人群中降低骨折风险，尤其是在绝经后女性、60岁及以上人群和西方人群中[8]。

除了骨代谢疾病，TNFRSF11B基因还与肿瘤的发生发展有关。在一项关于胃癌的研究中，研究者发现TNFRSF11B在胃癌细胞中高表达，并与患者的不良预后相关。TNFRSF11B在胃癌细胞中显著促进细胞增殖、迁移、侵袭和成瘤能力，并抑制细胞凋亡。TNFRSF11B的表达与细胞核中活性β-catenin的表达呈正相关。TNFRSF11B与GSK-3β直接结合，上调其磷酸化，进而增加β-catenin及其下游效应子的表达。这些结果表明，TNFRSF11B在胃癌细胞中促进侵袭性表型并激活Wnt/β-catenin信号通路，因此，TNFRSF11B可能作为胃癌的潜在生物标志物和治疗靶点[9]。

此外，TNFRSF11B基因还与骨肉瘤的发生发展有关。在一项关于骨肉瘤的研究中，研究者构建了一个包含5个超增强子相关基因的风险签名，用于预测骨肉瘤患者的预后。功能分析表明，风险签名基因与肿瘤的恶性特征密切相关。TNFRSF11B被选为功能验证的基因。沉默TNFRSF11B抑制了骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，并抑制了骨肉瘤的生长。此外，转录组测序结果显示，TNFRSF11B通过磷脂酰肌醇3激酶信号通路参与骨肉瘤的发生发展。研究者还发现，TNFRSF11B的抑制剂和利塞膦酸均能抑制骨肉瘤的生长。这些结果表明，超增强子相关基因签名是一种有希望的骨肉瘤预后和治疗工具[10]。

综上所述，TNFRSF11B基因编码的OPG蛋白在骨代谢中发挥着重要作用，其变异与骨密度、骨折风险、骨质疏松症、青少年佩吉特病、骨关节炎、胃癌和骨肉瘤等多种疾病的发生发展有关。TNFRSF11B基因的研究有助于深入理解骨代谢和肿瘤发生发展的机制，为这些疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Boroňová, Iveta, Bernasovská, Jarmila, Mačeková, Soňa, Blaščáková, Marta Mydlárová, Litavcová, Eva. 2014. TNFRSF11B gene polymorphisms, bone mineral density, and fractures in Slovak postmenopausal women. In Journal of applied genetics, 56, 57-63. doi:10.1007/s13353-014-0247-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25323794/
2. Raisz, Lawrence G. . Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects. In The Journal of clinical investigation, 115, 3318-25. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16322775/
3. Brunetti, Giacomina, Marzano, Flaviana, Colucci, Silvia, Grano, Maria, Faienza, Maria Felicia. 2012. Genotype-phenotype correlation in juvenile Paget disease: role of molecular alterations of the TNFRSF11B gene. In Endocrine, 42, 266-71. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22638612/
4. Iossa, Sandra, Morello, Giovanna, Esposito, Teresa, Marciano, Elio, Franzè, Annamaria. 2014. Exclusion of TNFRSF11B as Candidate Gene for Otosclerosis in Campania Population. In Indian journal of otolaryngology and head and neck surgery : official publication of the Association of Otolaryngologists of India, 66, 297-301. doi:10.1007/s12070-014-0706-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25032118/
5. Polyzos, Stergios A, Cundy, Tim, Mantzoros, Christos S. 2017. Juvenile Paget disease. In Metabolism: clinical and experimental, 80, 15-26. doi:10.1016/j.metabol.2017.10.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29080812/
6. Rodríguez Ruiz, Alejandro, Tuerlings, Margo, Das, Ankita, Ramos, Yolande F M, Meulenbelt, Ingrid. . The role of TNFRSF11B in development of osteoarthritic cartilage. In Rheumatology (Oxford, England), 61, 856-864. doi:10.1093/rheumatology/keab440. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33989379/
7. Mencej-Bedrač, Simona, Preželj, Janez, Marc, Janja. 2011. TNFRSF11B gene polymorphisms 1181G > C and 245T > G as well as haplotype CT influence bone mineral density in postmenopausal women. In Maturitas, 69, 263-7. doi:10.1016/j.maturitas.2011.02.010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21411255/
8. Tharabenjasin, P, Pabalan, N, Jarjanazi, H, Jinawath, N. 2021. Associations of osteoprotegerin (OPG) TNFRSF11B gene polymorphisms with risk of fractures in older adult populations: meta-analysis of genetic and genome-wide association studies. In Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 33, 563-575. doi:10.1007/s00198-021-06161-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34716467/
9. Luan, Fengming, Li, Xiaomei, Cheng, Xiaojing, Wen, Xianzi, Ji, Jiafu. 2020. TNFRSF11B activates Wnt/β-catenin signaling and promotes gastric cancer progression. In International journal of biological sciences, 16, 1956-1971. doi:10.7150/ijbs.43630. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32398963/
10. Liu, Jun, Yi, Chengfeng, Gong, Deliang, Bian, Erbao, Tian, Dasheng. 2024. Construction of a 5-Gene super-enhancer-related signature for osteosarcoma prognosis and the regulatory role of TNFRSF11B in osteosarcoma. In Translational oncology, 47, 102047. doi:10.1016/j.tranon.2024.102047. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38972174/

资料下载

S-CKO-04116_6J_18383_Tnfrsf11b_Exon 2_strategy.pdf
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