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Nrf1-flox 基因敲除小鼠

Nrf1-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Nrf1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-04024

品系全称

C57BL/6NCya-Nrf1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

CKOCMP-18181-Nrf1-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Nrf1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-04024) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
nuclear respiratory factor 1
基因别称
D6Ertd415e
染色体号
Chr 6 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_010938 | Ensembl: ENSMUST00000115212
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 4
敲除长度
~1.1 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1332235Mice homozygous for a knock-out allele exhibit early embryonic lethality associated with decreased cellular proliferation and mitochondrial DNA content. Mice homozygous for a conditional allele activated in the retina exhibit RGC degeneration associated with abnormal mitochondria.
更多信息
NRF1（核呼吸因子1）是一种重要的转录因子，属于核红细胞2相关因子家族，负责调节细胞对压力的反应，包括氧化应激、炎症和细胞器功能等。它通过与Maf蛋白（如MafF、MafG和MafK）形成异源二聚体，结合到CNC-sMaf结合元件（CsMBEs）上，从而激活下游基因的表达。NRF1在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞代谢、线粒体功能、胆固醇稳态、细胞保护等。

NRF1与NRF2共同调节基因表达，以应对胆固醇相关的肝脏压力。研究表明，NRF1和NRF2协同调节消除胆固醇和减轻炎症和氧化损伤的基因。在NRF1和NRF2同时缺乏的小鼠中，观察到严重的脂肪性肝炎、肝脏胆固醇过度负荷和结晶、胆汁酸代谢改变以及胆汁胆固醇减少。此外，NRF2激活药物bardoxolone的治疗效果需要NRF1的存在，并且可以通过NRF1过表达来补充[1]。

NRF1是内质网（ER）上的一个传感器，对胆固醇稳态至关重要。研究发现，NRF1通过一个特定的结构域直接结合并感知ER中的胆固醇。胆固醇调节NRF1的降解、加工、定位和活性。在NRF1缺乏的情况下，体内胆固醇挑战导致肝脏胆固醇积累和损伤，而外源替换NRF1可以挽救这些现象。NRF1介导的机制涉及抑制CD36驱动的炎症信号传导和解除肝脏X受体活性的抑制[2]。

NRF1活性对乳腺癌的侵袭性和不同分子表型有影响。研究发现，NRF1活性及其目标基因的签名在不同种族和民族的女性中存在差异，这些差异与乳腺癌的分子亚型有关。例如，在白人女性中，NRF1高表达的TN乳腺癌表现出不利的预后，并且与乳腺癌死亡的高风险相关[3]。

NRF1-MafG异源二聚体调节多种基因的表达。研究发现，NRF1-MafG异源二聚体激活了蛋白酶亚基基因的表达，并特异地结合到这些基因附近的CsMBEs上。此外，NRF1-MafG异源二聚体还激活了与蛋白质稳态相关的基因，包括内质网相关降解、分子伴侣和泛素介导的降解途径。研究还发现，NRF1具有激活NRF2目标细胞保护基因的潜力，当NRF1受到强烈诱导时[4]。

NRF1和ACOX1基因及其蛋白质表达与肝脏移植患者中的乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和肝细胞癌的发生有关。研究发现，在肝脏移植受者中，NRF1和ACOX1基因表达水平与正常对照组相比没有显著差异，但NRF1和ACOX1蛋白质表达水平在所有肝脏移植受者组中均显著降低。这表明NRF1和ACOX1基因及其蛋白质表达可能与慢性肝病的发展有关[5]。

雌激素通过调节线粒体功能发挥作用。雌激素通过结合到雌激素受体α和β上，调节基因转录和细胞信号传导。研究发现，雌激素可以刺激NRF-1的转录，从而影响线粒体基因的表达。此外，雌激素还可以调节线粒体的生物能学、氧消耗率（OCR）和细胞外酸化（ECAR）等[6]。

ARMC5是一种肿瘤抑制基因，在肾上腺皮质细胞中通过NRF1的降解来控制肾上腺的氧化还原状态。研究发现，ARMC5的失活导致肾上腺皮质细胞中NRF1的表达增加，并增加抗氧化酶的表达。此外，ARMC5还参与NRF1的泛素化和半衰期。ARMC5的失活还通过激活p38途径和降低细胞对铁死亡的敏感性来改变肾上腺皮质类固醇生成，并增加细胞存活[7]。

NRF1是一种ER相关的转录因子，调节应激反应基因的表达。研究发现，新合成的NRF1被靶向到ER中，在那里它被N-糖基化。N-糖基化的NRF1通过ER相关降解（ERAD）机制被转运到细胞质中，并受到快速蛋白酶体降解。当蛋白酶体功能受损时，NRF1逃避免疫降解，并经历蛋白酶解切割和去糖基化。去糖基化导致N-糖基化天冬酰胺残基的去酰胺化，从而编辑由基因组编码的蛋白质序列。这种截短和“序列编辑”形式的NRF1进入细胞核，诱导蛋白酶体亚基基因的上调。因此，NRF1在细胞暴露于蛋白酶体抑制剂药物和其他蛋白酶毒性应激时，驱动补偿性蛋白酶体生物合成。除了其在蛋白酶体稳态中的作用外，NRF1还与对氧化应激的反应以及维持脂质和胆固醇稳态有关[8]。

SREBP1（固醇调节元件结合蛋白1）是一种重要的转录因子，调节脂质和胆固醇代谢。研究发现，NRF1不是SREBP1的直接靶基因，尽管两者都参与雷帕霉素反应性调控网络。NRF1的位移和加工可能受到mTOR信号通路的调节，而NRF1和蛋白酶体的表达可能部分通过DDI1/2非依赖性机制受到mTOR信号通路的调节[9]。

雌激素内分泌干扰物（EEDs）可能影响NRF1调控的基因网络，导致复杂的人类脑部疾病。研究发现，EEDs可以影响脑部健康，包括促进神经退行性变、保护神经退行性变以及涉及各种神经缺陷，如养育行为、运动、焦虑、学习困难和记忆问题。EEDs对大脑的影响是多样的，并且涉及许多不同的机制。生物信息学分析表明，EEDs可以影响数百个基因，这些基因是雌激素和NRF1的常见靶点。其中一些基因与脑部疾病有关，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、自闭症谱系障碍和脑肿瘤。NRF1通过激活或抑制与细胞增殖、生长抑制、DNA损伤/修复、凋亡/自噬、血管生成、雌激素信号传导、神经发生、突触发生和衰老相关的基因，可能作为EEDs诱导脑部健康缺陷的主要调节因子[10]。

综上所述，NRF1是一种重要的转录因子，在多种生物学过程中发挥重要作用。NRF1与NRF2共同调节基因表达，以应对胆固醇相关的肝脏压力，并维持胆固醇稳态。NRF1还与乳腺癌的侵袭性和不同分子表型有关，并参与调节蛋白质稳态和线粒体功能。此外，NRF1还与肝脏移植患者中的乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和肝细胞癌的发生有关，并与ARMC5共同控制肾上腺的氧化还原状态。NRF1的调节和功能研究有助于深入理解其在细胞代谢、线粒体功能、胆固醇稳态、细胞保护等方面的作用，并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Akl, May G, Li, Lei, Baccetto, Raquel, Babu, Mohan, Widenmaier, Scott B. 2023. Complementary gene regulation by NRF1 and NRF2 protects against hepatic cholesterol overload. In Cell reports, 42, 112399. doi:10.1016/j.celrep.2023.112399. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37060561/
2. Widenmaier, Scott B, Snyder, Nicole A, Nguyen, Truc B, Bartelt, Alexander, Hotamisligil, Gökhan S. . NRF1 Is an ER Membrane Sensor that Is Central to Cholesterol Homeostasis. In Cell, 171, 1094-1109.e15. doi:10.1016/j.cell.2017.10.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29149604/
3. Ramos, Jairo, Yoo, Changwon, Felty, Quentin, Hasnain, Seyed E, Roy, Deodutta. 2020. Sensitivity to differential NRF1 gene signatures contributes to breast cancer disparities. In Journal of cancer research and clinical oncology, 146, 2777-2815. doi:10.1007/s00432-020-03320-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32705365/
4. Katsuoka, Fumiki, Otsuki, Akihito, Hatanaka, Nozomi, Okuyama, Haruna, Yamamoto, Masayuki. 2022. Target Gene Diversity of the Nrf1-MafG Transcription Factor Revealed by a Tethered Heterodimer. In Molecular and cellular biology, 42, e0052021. doi:10.1128/mcb.00520-21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35129372/
5. Abdolyousefi, Ehsan Nabi, Motalleb, Gholamreza, Yaghobi, Ramin. 2021. Association Between ACOX1 and NRF1 Gene Expression and Hepatitis B and C Virus Infections and Hepatocellular Carcinoma in Liver Transplant Patients (Shiraz, Iran). In Experimental and clinical transplantation : official journal of the Middle East Society for Organ Transplantation, 20, 52-58. doi:10.6002/ect.2021.0175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34763625/
6. Klinge, Carolyn M. 2020. Estrogenic control of mitochondrial function. In Redox biology, 31, 101435. doi:10.1016/j.redox.2020.101435. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32001259/
7. Cavalcante, Isadora P, Rizk-Rabin, Marthe, Ribes, Christopher, Bertherat, Jérôme, Ragazzon, Bruno. 2022. Tumor suppressor gene ARMC5 controls adrenal redox state through NRF1 turnover. In Endocrine-related cancer, 29, 615-624. doi:10.1530/ERC-22-0099. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36040830/
8. Ruvkun, Gary, Lehrbach, Nicolas. 2023. Regulation and Functions of the ER-Associated Nrf1 Transcription Factor. In Cold Spring Harbor perspectives in biology, 15, . doi:10.1101/cshperspect.a041266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35940907/
9. Liu, Keli, Hu, Shaofan, Qiu, Lu, Sun, Guiyin, Zhang, Yiguo. 2023. Nrf1 is not a direct target gene of SREBP1, albeit both are integrated into the rapamycin-responsive regulatory network in human hepatoma cells. In PloS one, 18, e0294508. doi:10.1371/journal.pone.0294508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38011090/
10. Preciados, Mark, Yoo, Changwon, Roy, Deodutta. 2016. Estrogenic Endocrine Disrupting Chemicals Influencing NRF1 Regulated Gene Networks in the Development of Complex Human Brain Diseases. In International journal of molecular sciences, 17, . doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27983596/

资料下载

S-CKO-04024_6N_18181_Nrf1_Exon 4_strategy.pdf
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