Nedd9-flox 基因敲除小鼠

NEDD9，也称为CasL和HEF1，是一种多结构域的支架蛋白，其编码基因位于人类染色体9q34上。NEDD9在多种细胞过程中发挥重要作用，包括细胞迁移、侵袭、存活、纤毛吸收和有丝分裂。NEDD9通过与多种信号通路中的蛋白质相互作用，调节这些过程，这些通路包括T和B细胞受体、整合素、趋化因子受体、受体酪氨酸激酶以及细胞质中的致癌基因，如BCR-ABL和FAK-和SRC家族激酶。NEDD9通过调节其下游伙伴蛋白，如CRKL、WAVE、PI3K/AKT、ERK、E-cadherin、Aurora-A（AURKA）、HDAC6等，影响多种细胞功能。

NEDD9在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。尽管NEDD9本身不是致癌基因，但在许多肿瘤中，NEDD9的表达水平升高，并直接影响肿瘤的侵袭性、转移和对某些靶向药物的反应。因此，NEDD9有望成为肿瘤治疗的新靶点。

研究发现，NEDD9在乳腺癌组织中表达上调，并与乳腺癌患者的预后不良相关。NEDD9的表达上调可以通过抑制HDAC4活性来实现，从而增强NEDD9基因启动子上的H3K9乙酰化，并激活FAK/NF-κB信号通路。NEDD9的过表达还促进了IL-6的分泌，进一步驱动乳腺癌的进展。此外，NEDD9的激活还促进了肿瘤微环境中促肿瘤的M2巨噬细胞极化，从而增强乳腺癌细胞的侵袭性。这些发现表明，NEDD9的上调在乳腺癌转移和巨噬细胞M2极化中起着重要作用，靶向NEDD9可能为乳腺癌的治疗提供新的策略[4]。

NEDD9在卵巢癌的发生和发展中也起着重要作用。研究发现，NEDD9的表达上调与卵巢癌的晚期高分级癌症相关。在MISIIR-TAg小鼠卵巢癌模型中，NEDD9基因敲除可以延缓肿瘤生长速度，减少腹水的发生，并降低信号蛋白如SRC、STAT3、E-cadherin和AURKA的表达和活化。细胞实验表明，NEDD9基因敲除的细胞表现出迁移和侵袭能力的改变。在异种移植模型中，NEDD9基因敲除的肿瘤生长速度显著降低，肿瘤的播散和致癌信号减少。基因表达分析显示，NEDD9基因敲除的肿瘤表现出更多的间质“干细胞样”转录程序，包括Aldh1a1和Aldh1a2的表达增加。相反，NEDD9基因敲除导致分化基因的表达增加，包括输卵管标记基因Foxj1、Ovgp1和Pax8。这些数据表明，肿瘤细胞内NEDD9的表达通过广泛的致癌蛋白信号传导和间质干细胞样基因表达的诱导，促进了卵巢癌的发生和发展[1]。

NEDD9在胃癌的发生和发展中也起着重要作用。研究发现，NEDD9在胃癌组织中的表达显著高于正常组织和非肿瘤胃组织。NEDD9的表达上调与胃癌患者的预后不良相关。NEDD9的表达上调与高术前CEA水平、低分化、组织侵袭、淋巴结转移和TNM分期有关。NEDD9的表达与临床TNM分期呈正相关。高NEDD9表达胃癌患者的总生存期显著短于NEDD9阴性或弱阳性表达组。这些发现表明，NEDD9可能作为生物标志物，用于预测胃癌患者的预后[5]。

NEDD9还在其他疾病中发挥重要作用。研究发现，NEDD9基因多态性与中国老年人阿尔茨海默病的风险和认知功能相关。NEDD9基因中rs760678位点的G等位基因与阿尔茨海默病的风险增加相关。此外，NEDD9基因多态性还与认知功能相关，影响认知测试的得分[2]。NEDD9还在RANKL诱导的破骨细胞生成中发挥作用。研究发现，NEDD9是Smad2/3的靶基因，其组蛋白修饰模式由H3K4me3(+) / H3K27me3(+)转变为H3K4me3(+) / H3K27me3(-) ，并受到TGF-β的调控。NEDD9的表达上调可以部分挽救TGF-β抑制剂的抑制作用，而NEDD9基因沉默可以抑制RANKL诱导的破骨细胞生成[3]。

综上所述，NEDD9是一种重要的支架蛋白，参与调节多种细胞过程，包括细胞迁移、侵袭、存活、纤毛吸收和有丝分裂。NEDD9在肿瘤的发生和发展中起着重要作用，其表达水平升高与多种肿瘤的侵袭性、转移和对某些靶向药物的反应相关。此外，NEDD9还在其他疾病中发挥重要作用，如阿尔茨海默病和破骨细胞生成。因此，NEDD9有望成为肿瘤和其他疾病治疗的新靶点。