Mybpc3-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Mybpc3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-03845

品系全称

C57BL/6JCya-Mybpc3em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-17868-Mybpc3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Mybpc3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-03845) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
myosin binding protein C, cardiac
基因别称
-
染色体号
Chr 2 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_008653 | Ensembl: ENSMUST00000169776
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2~9
敲除长度
~3.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:102844Homozygotes for null or truncated mutations exhibit cardiac abnormalities such as cardiac hypertrophy, dilated cardiomyopathy, abnormal cardiac muscle contractility and relaxation, disorganized myocardium, and cardiac fibrosis.
MYBPC3,也称为心脏肌球蛋白结合蛋白C,是心脏肌肉中一个关键的构成蛋白,编码cMyBP-C。cMyBP-C在心脏肌肉的收缩功能中发挥着重要作用。MYBPC3基因的突变是导致肥厚型心肌病(HCM)最常见的原因,HCM是一种遗传性心肌病,呈常染色体显性遗传模式[1]。HCM的临床表现包括无症状、心律失常、晕厥和猝死,这些表现受到基因突变和环境因素等复杂因素的影响[1]。

MYBPC3基因突变可导致蛋白产物的截断,或引起插入/缺失、移码或单个氨基酸的错义突变。此外,HCM的发生还可能与蛋白质和转录质量控制系统的紊乱有关,如泛素-蛋白酶系统和无义介导的RNA功能障碍[1]。MYBPC3基因突变导致的遗传修饰与不利的长期结果相关,并受到突变类型的影响,表现为从无症状到心脏衰竭和猝死的临床表型[1]。

研究表明,LMNA和MYBPC3基因中的突变可以改变RNA剪接。这些基因的突变可以导致剪接信号的改变,进而影响RNA的剪接过程。通过计算工具和细胞实验,研究人员发现了一些LMNA和MYBPC3基因中的罕见变异可以改变RNA剪接,这些变异在临床诊断实验室中被归类为变异意义不明确(VUS)。进一步的家系分析表明,这些变异与心脏疾病的发生相关[2]。

HCM是一种常见的遗传性心肌病,其特点是左心室肥厚、舒张功能障碍和心肌排列紊乱。HCM的临床表型具有高度的异质性,从无症状的个体到心脏衰竭、心律失常和猝死。HCM通常由编码肌节成分的基因突变引起。在这些基因中,MYBPC3基因的突变最为常见。研究发现,大约四分之三的MYBPC3基因的致病性或疑似致病性突变会导致蛋白质截断,且在HCM的心肌切除样本中未检测到相应的蛋白质。HCM患者的总体预后良好,但携带双重杂合、复合杂合和纯合突变的患者往往表现出更严重的临床表型。因此,这些患者被认为是MYBPC3基因治疗的良好目标人群[3]。

在一项研究中,研究人员对Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry中4756例HCM患者进行了基因分型,其中1316例被鉴定为具有MYBPC3基因的致病性截断或非截断突变。研究发现,截断突变在整个基因中均匀分布,且肥厚程度和预后与突变位置无关。而非截断的致病性突变则集中在C3、C6和C10结构域。体外实验表明,C10结构域的突变导致MyBP-C无法整合到肌丝中,降解速率加快约90%,而C3和C6结构域的突变则能够正常整合,降解速率与野生型相似。这表明,截断突变通过独立于位置的失功能机制导致HCM,而非截断突变则通过肌丝整合失败和快速降解导致失功能[4]。

CRISPR-Cas9基因编辑技术为纠正人类胚胎中的致病基因突变提供了可能性。在一项研究中,研究人员成功地纠正了人类胚胎中的MYBPC3基因突变。他们通过激活内源性的同源定向修复反应,使用CRISPR-Cas9技术精确地诱导突变等位基因的双链断裂,并利用同源的野生型母本基因进行修复。这种方法能够避免胚胎切割过程中的嵌合现象,并产生高比例的携带野生型MYBPC3基因的胚胎,且没有发现脱靶突变。这项研究的成功表明,CRISPR-Cas9技术有可能用于纠正人类胚胎中的遗传突变,为植入前遗传诊断提供补充[5]。

HCM的临床表型与基因突变和突变剂量无关。一项研究发现,MYBPC3和MYH7基因的突变分别占HCM患者的50.0%和24.4%,表明MYBPC3突变是HCM最常见的原因。然而,MYBPC3和MYH7突变携带者的临床参数比较没有统计学差异。此外,研究发现,HCM的病理变化与MYBPC3和MYH7基因的突变位置无关。这些结果表明,MYBPC3突变是HCM的主要原因,且其表型与MYH7突变引起的HCM无法区分[6]。

综上所述,MYBPC3基因的突变是导致HCM最常见的原因。MYBPC3基因突变可以导致蛋白质产物的截断或氨基酸的改变,进而影响心脏肌肉的收缩功能。这些突变与HCM的临床表型密切相关,包括无症状、心律失常、晕厥和猝死。此外,MYBPC3基因突变的致病机制包括蛋白质和转录质量控制系统的紊乱,以及肌丝整合失败和蛋白质降解加速。基因治疗和CRISPR-Cas9基因编辑技术为治疗HCM提供了新的思路和策略。未来需要进一步研究MYBPC3基因突变与HCM临床表型之间的关系,以及不同类型突变对HCM病程和预后的影响。

参考文献:
1. Tudurachi, Bogdan-Sorin, Zăvoi, Alexandra, Leonte, Andreea, Sascău, Radu Andy, Stătescu, Cristian. 2023. An Update on MYBPC3 Gene Mutation in Hypertrophic Cardiomyopathy. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms241310510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37445689/
2. Ito, Kaoru, Patel, Parth N, Gorham, Joshua M, Seidman, Christine E, Seidman, J G. 2017. Identification of pathogenic gene mutations in LMNA and MYBPC3 that alter RNA splicing. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114, 7689-7694. doi:10.1073/pnas.1707741114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28679633/
3. Carrier, Lucie. 2020. Targeting the population for gene therapy with MYBPC3. In Journal of molecular and cellular cardiology, 150, 101-108. doi:10.1016/j.yjmcc.2020.10.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33049255/
4. Helms, Adam S, Thompson, Andrea D, Glazier, Amelia A, Ho, Carolyn Y, Day, Sharlene M. 2020. Spatial and Functional Distribution of MYBPC3 Pathogenic Variants and Clinical Outcomes in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. In Circulation. Genomic and precision medicine, 13, 396-405. doi:10.1161/CIRCGEN.120.002929. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32841044/
5. Ma, Hong, Marti-Gutierrez, Nuria, Park, Sang-Wook, Kaul, Sanjiv, Mitalipov, Shoukhrat. 2017. Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos. In Nature, 548, 413-419. doi:10.1038/nature23305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28783728/
6. Viswanathan, Shiv Kumar, Sanders, Heather K, McNamara, James W, Tajik, A Jamil, Sadayappan, Sakthivel. 2017. Hypertrophic cardiomyopathy clinical phenotype is independent of gene mutation and mutation dosage. In PloS one, 12, e0187948. doi:10.1371/journal.pone.0187948. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29121657/