Mmut-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Mmut-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-03838

品系全称

C57BL/6JCya-Mmutem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-17850-Mmut-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Mmut-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-03838) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
methylmalonyl-Coenzyme A mutase
基因别称
D230010K02Rik,Mcm,Mut
染色体号
Chr 17 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_008650 | Ensembl: ENSMUST00000169611
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~1.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:97239Homozygous mutant mice die within 1 day of birth exhibiting symptoms similar to those observed in patients with methylmalonic aciduria.
Mmut基因,也称为甲基丙二酰辅酶A变位酶基因(methylmalonyl-CoA mutase, MMUT),编码甲基丙二酰辅酶A变位酶,这是一种重要的酶,参与有机酸代谢途径中的甲基丙二酰辅酶A的变位反应。该酶在维生素B12的辅助下,将甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A,这一过程是多种氨基酸、脂肪酸和奇数链脂肪酸代谢的关键步骤。MMUT基因的突变会导致甲基丙二酸血症(MMA),这是一种罕见的遗传代谢疾病,患者体内甲基丙二酸水平升高,导致多系统功能障碍,包括神经、心血管和骨骼系统等。

研究发现,不同MMUT基因突变与患者对维生素B12治疗的反应性相关。在一项回顾性研究中,266名中国患者被分为完全响应组、部分响应组和非响应组,结果显示,完全响应组、部分响应组和非响应组中症状发生的比例分别为37.0%、77.8%和82.9%。在266名患者中,共发现了144种不同的MMUT基因突变。携带c.1663G>A、c.2080C>T、c.1880A>G、c.1208G>A等突变的患者对维生素B12治疗完全响应,而携带c.1741C>T、c.1630_1631GG>TA、c.599T>C等突变的患者部分响应。不同MMUT基因突变与患者对维生素B12治疗的效果相关[1]。

此外,研究发现,一种罕见的c.1663G>A(p.A555T)突变与轻度的甲基丙二酸血症表型相关。在30名携带这种突变的中国患者中,大多数患者通过新生儿筛查被诊断,并得到及时治疗,保持健康。疾病发作的患者有7名,发育迟缓或智力障碍的患者有4名。所有患者(29/29)对维生素B12治疗都有响应。携带c.1663G>A(p.A555T)突变的患者在治疗前后的血液丙酰肉碱、血液丙酰肉碱/乙酰肉碱比例、尿液甲基丙二酸、尿液甲基柠檬酸水平都明显低于不携带这种突变的甲基丙二酸血症患者。与携带MMUT基因其他突变的患者相比,携带c.1663G>A(p.A555T)突变的患者表现出更晚的发病时间、更轻的临床表型、更轻的生化异常、更好的维生素B12响应性、更低的发病率、更容易的代谢控制,从而更好的预后[2]。

在中国东部沿海地区的一项7年研究中,通过串联质谱(MS/MS)和大规模平行测序,共发现了95例先天性代谢异常(IEM)病例,其中甲基丙二酸血症(MMA)的发生率为1/27244。在MMA患者中,发现了MMUT基因的常见热点突变,如c.1663G>A[3]。

此外,研究发现,一种新的MMUT剪接变异体导致轻度的甲基丙二酸血症表型。患者为复合杂合子,携带两种突变:一个已报道的错义突变c.278G>A和一个新的剪接位点突变c.2125-2A>G。RT-PCR分析显示,新的变异体明显改变了剪接,但仍有少量全长转录本产生,提示野生型蛋白可能在较低水平上产生。患者在接受维生素B12治疗后病情有所改善[4]。

另一项研究发现,MMUT基因的罕见错义突变c.554C>T(p.S185F)导致甲基丙二酸血症。该突变降低了MMUT mRNA和蛋白的水平,影响了MMUT的功能,导致患者出现甲基丙二酸血症的症状[5]。

在中国244个甲基丙二酸尿症(MMA)家系中,基因分析发现,MMUT基因变异与MMA的发生密切相关。其中,130个家系接受了绒毛膜绒毛取样进行产前诊断,结果显示,22个胎儿正常,69个胎儿为携带杂合子变异,39个胎儿携带复合杂合子变异或纯合子变异。随访结果与产前诊断一致,表明遗传异质性在MMA患者中普遍存在[6]。

为了治疗MMA,研究人员开发了针对中枢神经系统的腺相关病毒基因疗法。通过使用神经特异性启动子,将MMUT基因导入小鼠的中枢神经系统,有效地降低了MMA小鼠血清中的甲基丙二酸和2-甲基柠檬酸水平[7]。

此外,研究人员还探索了使用新型腺相关病毒载体44.9进行系统性基因治疗MMA的疗效。在MMA小鼠模型中,系统性给药AAV44.9-Mmut载体有效地降低了疾病相关代谢物的水平,并提高了肝脏和心脏的转导效率[8]。

综上所述,MMUT基因的突变与甲基丙二酸血症的发生密切相关,不同突变类型与患者对维生素B12治疗的响应性相关。通过新生儿筛查和基因分析,可以早期诊断和治疗MMA患者。此外,基因疗法为MMA的治疗提供了新的思路和策略[1-8]。

参考文献:
1. Yu, Yue, Shuai, Ruixue, Liang, Lili, Gu, Xuefan, Han, Lianshu. 2021. Different mutations in the MMUT gene are associated with the effect of vitamin B12 in a cohort of 266 Chinese patients with mut-type methylmalonic acidemia: A retrospective study. In Molecular genetics & genomic medicine, 9, e1822. doi:10.1002/mgg3.1822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34668645/
2. Liang, Lili, Shuai, Ruixue, Yu, Yue, Gu, Xuefan, Han, Lianshu. 2021. A rare mutation c.1663G > A (p.A555T) in the MMUT gene associated with mild clinical and biochemical phenotypes of methylmalonic acidemia in 30 Chinese patients. In Orphanet journal of rare diseases, 16, 22. doi:10.1186/s13023-020-01632-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33413471/
3. Men, Shuai, Liu, Shuang, Zheng, Qin, Tang, Xinxin, Wang, Leilei. 2023. Incidence and genetic variants of inborn errors of metabolism identified through newborn screening: A 7-year study in eastern coastal areas of China. In Molecular genetics & genomic medicine, 11, e2152. doi:10.1002/mgg3.2152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36787440/
4. Zhang, Xinjie, Xu, Xiaowei, Shu, Jianbo, Meng, Yingtao, Cai, Chunquan. 2024. A novel MMUT splicing variant causing mild methylmalonic acidemia phenotype. In Heliyon, 10, e26912. doi:10.1016/j.heliyon.2024.e26912. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38455531/
5. Dai, Siyu, Yang, Yanting, Li, Yaqian, Liu, Hongqian. 2022. Impaired Function of a Rare Mutation in the MMUT Gene Causes Methylmalonic Acidemia in a Chinese Patient. In Genetics research, 2022, 5611697. doi:10.1155/2022/5611697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35919035/
6. Hu, Shuang, Kong, Xiangdong. . The genotype analysis and prenatal genetic diagnosis among 244 pedigrees with methylmalonic aciduria in China. In Taiwanese journal of obstetrics & gynecology, 61, 290-298. doi:10.1016/j.tjog.2022.02.017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35361390/
7. May, Francis J, Head, PamelaSara E, Venturoni, Leah E, Chandler, Randy J, Venditti, Charles P. 2021. Central nervous system-targeted adeno-associated virus gene therapy in methylmalonic acidemia. In Molecular therapy. Methods & clinical development, 21, 765-776. doi:10.1016/j.omtm.2021.04.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34169115/
8. Chandler, Randy J, Di Pasquale, Giovanni, Sloan, Jennifer L, Chiorini, John A, Venditti, Charles P. 2022. Systemic gene therapy for methylmalonic acidemia using the novel adeno-associated viral vector 44.9. In Molecular therapy. Methods & clinical development, 27, 61-72. doi:10.1016/j.omtm.2022.09.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36186952/