Mbd4-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Mbd4-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-03667

品系全称

C57BL/6JCya-Mbd4em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-17193-Mbd4-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Mbd4-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-03667) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
methyl-CpG binding domain protein 4
基因别称
Med1
染色体号
Chr 6 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_010774.2 | Ensembl: ENSMUST00000032469
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~2469 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1333850Mice homozygous for a null allele have an increased rate of DNA mutation, specifically at CpGs.
基因MBD4,也称为MED1,是一种重要的DNA修复酶,属于甲基化CpG结合域蛋白家族。MBD4含有N端5-甲基胞嘧啶结合域,能够识别并结合甲基化的DNA,以及C端具有与细菌DNA损伤特异性糖苷酶/裂解酶同源的催化域。MBD4主要参与DNA碱基切除修复(BER)途径,负责修复G:T错配,这些错配可能是由5'-甲基胞嘧啶脱氨基化产生的。MBD4对维持基因组稳定性和防止突变至关重要,因此被认为是潜在的肿瘤抑制基因[3]。

MBD4基因的缺陷与多种疾病相关。研究表明,MBD4的双等位基因缺失会导致一种多器官肿瘤易感综合征,患者可能出现腺瘤性结肠息肉病、急性髓细胞白血病和葡萄膜黑色素瘤等疾病[1]。此外,MBD4基因的突变也与风湿性关节炎的易感性和严重程度相关,尤其是在中国台湾地区的汉族人群中[2]。MBD4基因的缺失会导致DNA甲基化水平的广泛降低,进而引起基因启动子和基因体内的低甲基化CpG密度区域的转录活性升高,以及重复元件的激活[6]。

MBD4基因的突变和缺失在多种人类癌症中被报道,包括结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌和胰腺癌[3]。MBD4缺陷的肿瘤表现出G>T突变的高频率,这与MBD4在修复由5'-甲基胞嘧啶脱氨基化产生的G:T错配中的作用相一致。MBD4的缺失会导致基因组不稳定和肿瘤抑制功能的丧失,从而促进肿瘤的发生和发展[7]。

MBD4基因在猪脂肪细胞分化中也发挥重要作用。MBD4基因的过表达会导致与脂肪细胞分化相关的基因的甲基化水平降低,而MBD4基因的沉默则会抑制脂肪细胞的分化[4]。此外,MBD4基因的表达水平在猪脂肪细胞分化过程中随时间变化,最高表达水平出现在分化过程的第二天。

MBD4基因的缺失还与机械通气下的人类膈肌纤维快速萎缩相关。研究发现,机械通气超过18小时会导致膈肌纤维萎缩,并伴有蛋白质降解增加和细胞凋亡相关基因表达上调。MBD4基因的表达水平在机械通气下的人类膈肌中显著降低,这可能与其在蛋白质降解和细胞凋亡中的作用相关[5]。

MBD4基因的缺失还会导致母系生殖细胞的超突变。在一项研究中,研究人员发现一个猕猴携带MBD4基因的纯合子移码突变,其子代表现出C>T突变的高频率,这与MBD4缺失功能一致。这项研究首次证明了哺乳动物母系生殖细胞中存在引起超突变的遗传因素[8]。

MBD4基因还参与免疫球蛋白重链类别转换重组(CSR)。CSR过程需要激活诱导的胞嘧啶脱氨酶(AID)介导的DNA双链断裂(DSB)的形成,以及碱基切除修复(BER)和错配修复(MMR)途径的参与。MBD4基因的缺失会导致CSR频率降低,并且细胞中富含微同源性的S-S连接增加。这表明MBD4基因是MMR介导的DNA末端处理的组成部分[9]。

综上所述,MBD4基因在DNA修复、基因组稳定性和肿瘤抑制中发挥着重要作用。MBD4基因的缺陷与多种疾病相关,包括肿瘤易感综合征、风湿性关节炎、猪脂肪细胞分化异常和机械通气下的人类膈肌纤维萎缩。MBD4基因的研究有助于深入理解DNA修复机制和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Palles, Claire, West, Hannah D, Chew, Edward, Majewski, Ian J, de Voer, Richarda M. 2022. Germline MBD4 deficiency causes a multi-tumor predisposition syndrome. In American journal of human genetics, 109, 953-960. doi:10.1016/j.ajhg.2022.03.018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35460607/
2. Huang, Chung-Ming, Huang, Po-Hao, Chen, Chi-Lan, Huang, Wen-Liang, Tsai, Fuu-Jen. 2010. MBD4 gene is associated with rheumatoid arthritis in Chinese patients in Taiwan. In Rheumatology international, 32, 117-22. doi:10.1007/s00296-010-1545-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20676650/
3. Bellacosa, A. . Role of MED1 (MBD4) Gene in DNA repair and human cancer. In Journal of cellular physiology, 187, 137-44. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11267993/
4. Zhang, Lian-Jiang, Zhu, Ya-Nan, Gao, Yan, Dai, Li-Sheng, Zhang, Jia-Bao. 2014. The MBD4 gene plays an important role in porcine adipocyte differentiation. In Cellular physiology and biochemistry : international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and pharmacology, 34, 1216-26. doi:10.1159/000366333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25277759/
5. Levine, Sanford, Nguyen, Taitan, Taylor, Nyali, Powers, Scott K, Shrager, Joseph B. . Rapid disuse atrophy of diaphragm fibers in mechanically ventilated humans. In The New England journal of medicine, 358, 1327-35. doi:10.1056/NEJMoa070447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18367735/
6. Papin, Christophe, Ibrahim, Abdulkhaleg, Sabir, Jamal S M, Bronner, Christian, Hamiche, Ali. 2023. MBD4 loss results in global reactivation of promoters and retroelements with low methylated CpG density. In Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 42, 301. doi:10.1186/s13046-023-02882-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37957685/
7. Tricarico, Rossella, Cortellino, Salvatore, Riccio, Antonio, Fodde, Riccardo, Bellacosa, Alfonso. . Involvement of MBD4 inactivation in mismatch repair-deficient tumorigenesis. In Oncotarget, 6, 42892-904. doi:10.18632/oncotarget.5740. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26503472/
8. Stendahl, Alexandra M, Sanghvi, Rashesh, Peterson, Samuel, Rahbari, Raheleh, Conrad, Donald F. 2023. A naturally occurring variant of MBD4 causes maternal germline hypermutation in primates. In Genome research, 33, 2053-2059. doi:10.1101/gr.277977.123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37984997/
9. Grigera, Fernando, Wuerffel, Robert, Kenter, Amy L. 2017. MBD4 Facilitates Immunoglobulin Class Switch Recombination. In Molecular and cellular biology, 37, . doi:10.1128/MCB.00316-16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27777312/