Mfn2-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Mfn2-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-03488

品系全称

C57BL/6JCya-Mfn2em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-170731-Mfn2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Mfn2-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-03488) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
mitofusin 2
基因别称
D630023P19Rik,Fzo
染色体号
Chr 4 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001285920 | Ensembl: ENSMUST00000030884
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 6
敲除长度
~1.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2442230Mice homozygous for disruptions in this gene die in mid-gestation. Structural and functional abnormalities of mitochondria are reported. Mice homozygous for a conditional allele in male germ cells exhibit small testes with abnormal sperm flagellum, aggregation of mitochondria, and disrupted male meiosis.
Mfn2,也称为Mitofusin 2,是一种在细胞中发挥关键作用的蛋白质。它主要位于线粒体外膜上,负责介导线粒体的融合过程。线粒体融合是线粒体动态平衡的重要组成部分,通过融合,线粒体可以交换内容物,包括DNA、蛋白质和脂质,从而维持线粒体的功能和健康。除了融合,Mfn2还参与线粒体的自噬(mitophagy)、运动、脂质转移以及与内质网(ER)和脂滴等其他细胞器的连接。Mfn2在线粒体-内质网接触位点(MERCs)的形成中扮演着重要角色,而MERCs本身具有许多重要的功能,如钙稳态和脂质代谢的调节。

Mfn2的病理变异已被证实会导致多种疾病,其中最著名的是Charcot-Marie-Tooth病2A型(CMT2A),这是一种遗传性神经病变。除了CMT2A,Mfn2的突变还可能导致其他病理现象,如脂肪瘤、远端肌病、视神经萎缩和听力丧失。由于Mfn2在细胞中扮演多种角色,因此其功能障碍导致疾病的确切机制可能非常复杂。

在肝细胞癌(HCC)中,Mfn2的表达水平较正常肝脏组织降低。研究表明,Mfn2过表达可以抑制HCC细胞的活性,并促进自噬相关蛋白Beclin-1和lc3b的表达,从而发挥抗癌作用[1]。这表明Mfn2可能在抑制肿瘤生长和促进肿瘤细胞死亡中发挥重要作用。

糖尿病心肌病(DCM)是一种与线粒体功能异常相关的疾病。研究发现,糖尿病心脏中Mfn2的表达显著降低,导致线粒体分裂过度。通过重新表达Mfn2,可以抑制线粒体分裂,并预防DCM的进展[2]。这表明Mfn2在维持线粒体动态平衡和心脏功能中起着重要作用。

此外,Mfn2的敲低可以促进诱导多能干细胞来源的间充质干细胞(iPSC-MSCs)的成骨分化,这一过程是通过Wnt/β-catenin信号通路介导的有氧糖酵解来实现的[3]。这表明Mfn2在调节能量代谢和细胞分化中也具有重要作用。

Mfn2的缺乏会导致线粒体融合障碍,进而影响线粒体的功能和胚胎发育。Mfn1和Mfn2是两种线粒体融合蛋白,它们在维持线粒体形态和功能中起着重要作用。研究发现,Mfn1和Mfn2缺陷的小鼠胚胎在妊娠中期死亡,而Mfn2缺陷的胚胎表现出特异性的胎盘绒毛外胚层巨细胞层的严重破坏[4]。这表明Mfn2在维持线粒体动态平衡和胚胎发育中具有不可替代的作用。

为了治疗CMT2A,研究人员提出了一种新的治疗方法,即结合RNA干扰(RNAi)和基因替代疗法。通过RNAi抑制突变和野生型Mfn2 mRNA的表达,并通过过表达对RNAi具有抗性的野生型Mfn2 cDNA来恢复野生型蛋白的表达,可以显著挽救CMT2A患者特异性诱导多能干细胞分化为运动神经元的表型[5]。这表明RNAi和基因替代疗法可能是治疗CMT2A和其他与Mfn2突变相关疾病的有效策略。

DNA甲基化是基因表达调控的重要机制。研究发现,重复轻度创伤性脑损伤(rMTBI)会导致Mfn2基因启动子区域的DNA高甲基化,从而降低Mfn2的表达,引发线粒体功能障碍。通过使用DNA甲基转移酶抑制剂5-AzaC,可以恢复正常DNA甲基化水平,恢复Mfn2的功能,并改善rMTBI引起的记忆障碍[6]。这表明DNA甲基化可能是Mfn2基因表达的重要调控机制,并可能在rMTBI引起的认知障碍中发挥作用。

综上所述,Mfn2是一种重要的线粒体融合蛋白,参与调节线粒体的动态平衡、自噬、运动、脂质转移以及与其他细胞器的连接。Mfn2的功能障碍与多种疾病相关,包括CMT2A、HCC、DCM和rMTBI。Mfn2的研究为理解线粒体功能和疾病发生机制提供了重要的线索,并为开发新的治疗方法提供了新的思路。

参考文献:
1. Huang, Yushuang, Gao, Wei, Wang, Yingde, Xu, Shuangshuang, Yu, Jing. . Research on Mfn2 Gene Expression in Hepatocellular Carcinoma and its Antitumor Mechanism. In Alternative therapies in health and medicine, 28, 132-137. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35751897/
2. Hu, Lang, Ding, Mingge, Tang, Daishi, Fu, Feng, Li, Yan. 2019. Targeting mitochondrial dynamics by regulating Mfn2 for therapeutic intervention in diabetic cardiomyopathy. In Theranostics, 9, 3687-3706. doi:10.7150/thno.33684. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31281507/
3. Deng, Lidi, Yi, Siqi, Yin, Xiaohui, Li, Yang, Luan, Qingxian. 2022. MFN2 knockdown promotes osteogenic differentiation of iPSC-MSCs through aerobic glycolysis mediated by the Wnt/β-catenin signaling pathway. In Stem cell research & therapy, 13, 162. doi:10.1186/s13287-022-02836-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35413941/
4. Chen, Hsiuchen, Detmer, Scott A, Ewald, Andrew J, Fraser, Scott E, Chan, David C. 2003. Mitofusins Mfn1 and Mfn2 coordinately regulate mitochondrial fusion and are essential for embryonic development. In The Journal of cell biology, 160, 189-200. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12527753/
5. Rizzo, Federica, Bono, Silvia, Ruepp, Marc David, Nizzardo, Monica, Corti, Stefania. 2023. Combined RNA interference and gene replacement therapy targeting MFN2 as proof of principle for the treatment of Charcot-Marie-Tooth type 2A. In Cellular and molecular life sciences : CMLS, 80, 373. doi:10.1007/s00018-023-05018-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38007410/
6. Kulkarni, Prakash G, Balasubramanian, Nagalakshmi, Manjrekar, Ritika, Banerjee, Tanushree, Sakharkar, Amul. 2023. DNA Methylation-Mediated Mfn2 Gene Regulation in the Brain: A Role in Brain Trauma-Induced Mitochondrial Dysfunction and Memory Deficits. In Cellular and molecular neurobiology, 43, 3479-3495. doi:10.1007/s10571-023-01358-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37193907/