Cdhr1-flox 基因敲除小鼠

CDHR1，即Cadherin-related family member 1，是一种在视网膜的视锥细胞和视杆细胞中高度表达的细胞黏附分子。CDHR1属于原钙黏蛋白家族，这一家族的成员在细胞间的连接和信号传递中起着重要作用。CDHR1的功能障碍与多种视网膜疾病有关，包括年龄相关性黄斑变性（AMD）、视网膜色素变性（RP）和视锥-视杆细胞营养不良（CRD）等。

在年龄相关性黄斑变性（AMD）中，CDHR1的变异被发现在一部分患者中起关键作用。AMD是导致发达国家中不可逆失明最常见的原因。CDHR1的变异会导致视锥细胞和视杆细胞外段缩短以及细胞进行性死亡，从而引起失明。研究表明，通过CDHR1基因治疗，可以在小鼠模型中实现长期的形态、超微结构、功能和行为的恢复，且这种恢复效果可以持续到小鼠的整个生命周期。这代表了在体内首次实现单基因原钙黏蛋白病的挽救。CDHR1基因治疗的持久性似乎接近完全，挽救后的视网膜形态与野生型没有明显差异[1]。

在临床病例中，患有CDHR1相关视网膜变性的患者通常在40至50岁之间出现症状，包括夜盲症和周边视觉场缩窄。这些患者的眼底检查通常显示黄斑萎缩，以及视网膜色素上皮的变化和动脉变薄。荧光素眼底血管造影显示一个围绕中心区域的点状低荧光区的超荧光环。全视野视网膜电图显示视锥细胞和视杆细胞反应降低。CDHR1相关的视网膜营养不良应该考虑在成年患者中，他们出现视锥细胞和视杆细胞功能障碍的症状，并且在眼科学检查中发现黄斑萎缩[2]。

在另一项研究中，通过对251名连续的视网膜营养不良患者进行基因分析，发现CDHR1突变在视网膜营养不良中起作用。在这项研究中，74%的患者的疾病原因被确定，其中33%的变异是新发现的。ABCA4、PRPH2和BEST1的突变占疾病病例的57%。进一步发现的突变包括CDHR1、GUCY2D、PROM1、CRX、GUCA1A、CERKL、MT-TL1、KIF11、RP1L1、MERTK、RDH5、CDH3、C1QTNF5、CRB1、JAG1、DRAM2、POC1B、NPHP1和RPGR。该研究提供了详细的罕见表型图解，包括荧光和光学相干断层扫描图像。靶向NGS还发现了FAM161A、INPP5E、MERTK、FBLN5、SEMA4A和IMPDH1的六种潜在的新的基因型-表型相关性。对遗传未解决的患者的临床再评估揭示了具有相似视网膜表型的亚组，表明每个亚组中可能存在共同的分子疾病原因[3]。

此外，对患有常染色体隐性视网膜色素变性（RP）、视锥-视杆细胞营养不良（CRD）或视锥细胞营养不良（CD）的患者进行了眼科和基因检测。在7个散发病例和6个家族性病例中，发现11种不同的CDHR1变异。所有变异在当时都是新发现的。计算机分析证实了它们的致病潜力。对于两种非规范剪接位点的变异，进行了Minigene分析，并揭示了突变等位基因的剪接错误。CDHR1的突变是视网膜营养不良的罕见原因。这项研究进一步扩大了该基因的突变谱和相关的临床表型[4]。

在另一项研究中，描述了与CDHR1相关的视网膜营养不良的临床和分子发现。在这项研究中，10名患者被诊断为常染色体隐性CDHR1。7名患者至少接受了3年的评估。个体首次出现症状的平均年龄为36±8.5岁（范围5-45岁）。在最后一次访问时的视力范围为20/20至20/2000（平均LogMAR 0.8或20/125）。确定了三个临床亚组：视杆细胞-视锥细胞营养不良（RCD）、视锥细胞-视杆细胞营养不良（CRD）和黄斑病。RCD患者的暗适应视网膜电图反应消失。所有患者都有黄斑受累，并通过彩色眼底照片、眼底荧光和光学相干断层扫描记录。两个患者的黄斑萎缩程度明显不对称。使用分子建模预测了CDHR1变异和临床发现之间的可能关联[5]。

总之，CDHR1是一种在视网膜中高度表达的细胞黏附分子，其变异与多种视网膜疾病有关，包括AMD、RP和CRD。CDHR1基因治疗在小鼠模型中显示出恢复视锥细胞和视杆细胞功能的前景。临床研究表明，CDHR1相关的视网膜营养不良在成年患者中较为常见，且具有异质性。这些发现为理解CDHR1突变引起的视网膜疾病提供了重要信息，并为未来的诊断和治疗策略提供了基础。