Cd93-flox 基因敲除小鼠

CD93，也被称为补体蛋白1 q亚基受体C1qR1或C1qRp，是一种跨膜糖蛋白，由位于20号染色体短臂11.21区域的基因编码，由652个氨基酸组成。CD93存在于两种形式：可溶性（sCD93）和膜结合型（CD93）。CD93主要在血管内皮细胞上表达，在生理和病理条件下均发挥关键作用，促进血管生成，例如在年龄相关性黄斑变性和肿瘤血管生成中。事实上，CD93在肿瘤相关血管中高度表达，其存在与多种癌症类型的预后不良、免疫治疗反应差、免疫细胞浸润和TNM分期高等相关。CD93也在造血干细胞、细胞滋养层细胞、血小板和多种免疫细胞（如单核细胞、中性粒细胞、B细胞和自然杀伤细胞）中表达。因此，CD93参与调节重要的炎症相关疾病，包括系统性硬化和神经炎症。最后，CD93在心血管疾病的发生和进展中也发挥作用[1]。

CD93基因的多态性与弥漫性结直肠癌相关。CD93参与凋亡和炎症，并可能参与血管生成，所有这些都与癌症的发展和扩散相关。研究发现，肿瘤组织中CD93的总水平比正常组织高82%（P<0.001），而患者血浆中可溶性CD93的平均水平比对照组低30%（P<0.001）。rs2749817位点的T/T基因型在IV期患者中更为常见，与结直肠癌死亡风险增加相关（T/T vs. C/C和C/T；风险比（HR）=1.73，95%置信区间（CI）=1.11-2.67，P=0.014），并且与结直肠癌根治术后复发风险增加相关（T/T vs. C/C和C/T；HR=2.07，CI=1.22-3.51，P=0.007）。这些结果表明，rs2749817位点的T/T基因型与诊断时的弥漫性癌症和根治术后复发率增加相关。具有这种基因型的患者可能从早期识别中受益[2]。

CD93在肝细胞癌（LIHC）中过度表达，并代表了一个潜在的免疫治疗靶点。研究发现，CD93在LIHC中的转录和蛋白表达均明显增加。CD93的表达与LIHC患者的预后密切相关，CD93表达升高的LIHC患者与预后不良相关。CD93在不同癌症中的作用主要与胰岛素样生长因子结合蛋白7基因（IGFBP7）/CD93通路相关。此外，CD93的表达与所有六种免疫细胞的浸润水平密切相关。重要的是，CD93可以通过影响免疫浸润来影响LIHC患者的预后。这些结果表明，CD93可能是LIHC临床预后和免疫治疗反应的候选预测因子[3]。

可溶性CD93凝集素样结构域能够捕获HMGB1，从而改善炎症性疾病。研究发现，可溶性CD93通过其凝集素样结构域（D1）可以结合到HMGB1，并阻断HMGB1与受体的相互作用。含有D1的可溶性CD93可以抑制HMGB1诱导的促炎症细胞因子产生和细胞内MAPK/NF-κB激活，从而减轻CaCl2诱导和Angiotensin II输注的腹主动脉瘤模型。在破骨细胞生成过程中，RANKL刺激HMGB1的分泌，从而促进RANKL诱导的破骨细胞生成。含有D1的可溶性CD93阻碍了RANKL诱导的破骨细胞生成标志基因的表达和细胞内MAPK/NF-κB信号传导，从而减轻卵巢切除诱导的骨质疏松症。这些发现表明，含有D1的可溶性重组CD93在炎症性疾病中具有治疗潜力。本研究强调了sCD93通过捕获HMGB1这一新的抗炎机制，从而防止HMGB1与效应细胞上的受体相互作用，并减轻炎症[4]。

CD93在银屑病的发生机制中起着至关重要的作用。CD93是一种血管生成因子，在细胞粘附调节和炎症中发挥作用。研究发现，CD93在银屑病患者皮肤中的免疫组化表达显著高于健康对照组。CD93的免疫组化表达在银屑病患者皮肤中的内皮细胞和炎症细胞中均有显著增加。此外，CD93的rs2749817基因多态性与银屑病的发病机制和严重程度相关。这些结果表明，CD93在银屑病的发生机制中起着至关重要的作用，并可能成为治疗银屑病的一种有希望的疗法[5]。

CD93促进β1整合素激活和纤连蛋白原纤维形成，在肿瘤血管生成中发挥作用。研究发现，CD93在多种癌症的肿瘤血管中上调，包括高级别胶质瘤。CD93在血管内皮细胞的丝状伪足中表达，并促进丝状伪足的形成。CD93在血管内皮细胞丝状伪足中的定位通过与多聚素-2（MMRN2）的相互作用而稳定，从而抑制其蛋白水解裂解。CD93-MMRN2复合物对于激活β1整合素、磷酸化粘着斑激酶（FAK）和内皮细胞中纤连蛋白原纤维形成是必需的。因此，在CD93缺陷小鼠中植入的正位胶质瘤的肿瘤血管中，β1整合素的激活减弱，纤连蛋白缺乏组织成原纤维结构。这些发现表明，CD93在肿瘤血管成熟和肿瘤的细胞外基质组织中起着关键作用，使其成为潜在的治疗靶点[6]。

CD93：疾病中的最新进展和意义。CD93调节先天免疫和炎症过程中涉及的几个过程，包括吞噬作用和粘附作用，而CD93在疾病进展中的功能尚未明确。最近在小鼠中进行的研究和在全基因组研究中提供了一些关于其分子功能的线索。在全面回顾CD93表达模式之后，本综述将重点介绍过去三年中关于CD93在炎症和先天免疫中假设功能的最新发现[7]。

CD93在胃癌中的表达及其临床病理学意义。CD93最近被确定为在各种肿瘤中阻断血管生成的一个有希望的潜在治疗靶点。研究发现，与正常胃组织相比，胃癌组织中CD93的基因表达显著升高。免疫组化分析显示，CD93在胃癌患者中的表达具有高度变异性，但始终显示出比邻近正常组织更高的肿瘤内表达。值得注意的是，CD93主要在CD31+血管内皮细胞的膜上表达。此外，CD93表达较高的患者总体生存率明显较差。因此，CD93表达较高与浸润更深、淋巴结转移的可能性更高和形成肿瘤血栓的可能性更高相关。Cox比例风险回归分析表明，CD93表达是胃癌患者预后的独立预测因子。这些结果表明，与邻近正常胃组织相比，胃癌组织中CD93的表达显著升高，并且主要在血管内皮细胞上表达。这些发现还强调了CD93在胃癌中的临床病理学意义，为潜在的治疗靶点提供了线索[8]。

CD93与银屑病：基因表达和基因多态性与疾病发生机制的相关性。CD93参与血管生成和炎症，这两者都是银屑病发病机制中的关键过程。研究发现，银屑病患者皮损和正常皮肤中的CD93基因表达显著高于对照组。免疫组化显示，CD93在皮损皮肤的真皮内皮细胞中染色，银屑病与rs2749817 CD93基因多态性显著相关。窄谱紫外线B（NB-UVB）治疗并未改变银屑病患者皮肤中CD93基因的表达。银屑病患者皮肤中CD93蛋白表达增加以及与rs2749817多态性的相关性表明，CD93在银屑病的发生机制中发挥作用[9]。

CD93通过整合素β1激活的PI3K/AKT/SP2信号通路调节乳腺癌生长和血管生成拟态。研究发现，在病理样本和乳腺癌细胞系中，CD93高度表达。CD93促进MDA-MB-231细胞的增殖、迁移和血管生成拟态。此外，CD93与MMRN2和整合素β1相互作用。敲低CD93和MMRN2可以抑制整合素β1的激活，从而抑制PI3K/AKT/SP2信号通路，并抑制乳腺癌生长和血管生成拟态。总之，CD93与MMRN2的结合可以激活整合素β1，从而激活PI3K/AKT/SP2信号通路，进而促进乳腺癌生长和血管生成拟态[10]。

综上所述，CD93是一种重要的跨膜糖蛋白，在多种生物学过程中发挥作用，包括血管生成、炎症和肿瘤生长。CD93在多种疾病中发挥重要作用，包括癌症、炎症性疾病和心血管疾病。此外，CD93基因的多态性也与某些疾病的易感性相关。CD93的研究有助于深入理解其在生物学过程中的功能，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。