Lifr-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Lifr-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-03396

品系全称

C57BL/6NCya-Lifrem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

CKOCMP-16880-Lifr-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Lifr-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-03396) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型
JAK-STAT信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
LIF receptor alpha
基因别称
A230075M04Rik,LIF
染色体号
Chr 15 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_013584 | Ensembl: ENSMUST00000226471
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~0.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:96788Homozygotes for targeted null mutations die as neonates with reduced numbers of facial and spinal motor neurons, neurons of the nucleus ambiguus, and astrocytes. Mutants also show impaired placentation, severe osteopenia, and low hepatic glycogen stores.
LIFR,也称为白血病抑制因子受体(Leukemia Inhibitory Factor Receptor),是一种细胞表面受体,在多种生物学过程中发挥着重要作用。LIFR属于细胞因子受体超家族,通过与其配体白血病抑制因子(LIF)结合,激活下游的信号传导通路,包括JAK/STAT3、MAPK、AKT和mTOR等。LIF/LIFR信号通路在肿瘤生长、进展、转移、干性以及治疗耐药性等方面起着关键作用。许多实体瘤中,LIF和LIFR的表达水平升高,并且通过自分泌的方式激活LIF/LIFR信号轴,这与患者较差的无复发生存率相关。此外,LIF/LIFR信号通路还参与调节肿瘤微环境(TME)中多种免疫细胞的类型,对肿瘤的发生和发展具有重要影响。

研究发现,针对LIF/LIFR信号通路的治疗策略在癌症治疗中具有潜在价值。例如,人源化抗LIF抗体MSC-1和LIFR抑制剂EC359在临床前模型中显示出良好的效果,并且针对MSC-1抗体的临床试验正在进行中[1]。

LIFR的表达水平与肝细胞癌(HCC)的发生和发展密切相关。研究发现,LIFR在HCC中常被下调,导致NF-κB信号通路的激活,进而上调铁摄取蛋白LCN2的表达,从而降低细胞对铁死亡的敏感性。因此,针对LCN2的治疗策略,如LCN2中和抗体,有望提高HCC的治疗效果[2]。

在胶质母细胞瘤中,巨噬细胞通过与肿瘤细胞相互作用,诱导肿瘤细胞向间质样状态转变。这一过程是通过巨噬细胞来源的细胞因子OSM与肿瘤细胞表面的OSMR或LIFR受体结合,激活STAT3信号通路实现的。间质样状态的肿瘤细胞与巨噬细胞中间质基因表达的增加以及T细胞杀伤能力的提升相关,这为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的思路[3]。

LIFR的反义长链非编码RNA(lncRNA)LIFR-AS1在多种癌症中发挥重要作用。LIFR-AS1通过不同的机制调节肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、凋亡和药物耐药性。LIFR-AS1的表达水平与肿瘤的 clinicopathological 特征相关,并可能在肿瘤的发生和发展中起关键作用。因此,LIFR-AS1有望成为癌症的新的生物标志物和治疗靶点[4]。

上皮细胞SOX9在胃癌的进展和转移中起着重要作用。SOX9通过促进免疫抑制的肿瘤微环境,抑制CD8+ T细胞的响应,并调节巨噬细胞的功能。研究发现,SOX9通过旁分泌的方式上调LIF的表达,进而诱导M2巨噬细胞的极化,并抑制T细胞的功能。因此,针对LIF/LIFR和CSF1R的治疗策略可能有助于改善胃癌的治疗效果[5]。

LIFR在胚胎发育过程中也发挥着重要作用。例如,在子宫内存在囊胚的情况下,LIFR的上调可以促进子宫腔上皮细胞的转化,为胚胎着床创造有利条件。LIFR通过上调溶酶体蛋白酶活性,维持溶酶体的稳态,从而促进胚胎的着床过程[6]。

肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)的基因表达谱可以预测乳腺癌和前列腺癌患者的预后。研究发现,乳腺癌CAFs和前列腺CAFs的基因表达谱具有显著差异。乳腺癌CAFs的基因表达谱主要与促转移信号通路相关,而前列腺CAFs的基因表达谱主要与免疫反应相关。这些基因表达谱可以作为乳腺癌和前列腺癌患者的预后指标和潜在的治疗靶点[7]。

LIFR基因突变导致Stüve-Wiedemann综合征(STWS),这是一种罕见的骨骼发育异常疾病,表现为骨异常、呼吸窘迫、喂养困难和发热等症状。STWS通常导致婴儿死亡,但也有一些患者能够存活到青少年甚至成年。LIFR基因突变导致LIFR蛋白的表达和功能受损,进而影响LIF/LIFR信号通路,导致STWS的发生[8]。

在人类大脑皮质发育过程中,外径向胶质细胞表达与细胞外基质形成、迁移和干细胞相关的基因,包括LIFR。外径向胶质细胞通过局部产生生长因子、增强生长因子信号和激活自我更新途径,支持亚室区的发育和进化扩张[9]。

PCBP1基因编码hnRNPE1蛋白,在维持乳腺上皮细胞的表型可塑性和细胞命运方面发挥着肿瘤抑制的作用。PCBP1功能的丧失会导致FAM3C和LIFR基因的表达上调。FAM3C和LIFR在细胞外空间的相互作用导致STAT3的磷酸化。LIFR的表达促进乳腺癌干细胞(BCSCs)的侵袭、迁移和自我更新,与乳腺癌的发生和转移相关[10]。

综上所述,LIFR在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括肿瘤的发生和发展、胚胎发育和大脑皮质发育等。LIFR信号通路在肿瘤治疗、免疫调节和胚胎着床等方面具有潜在的应用价值。针对LIFR信号通路的治疗策略可能为癌症和其他疾病的治疗提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Viswanadhapalli, Suryavathi, Dileep, Kalarickal V, Zhang, Kam Y J, Nair, Hareesh B, Vadlamudi, Ratna K. 2021. Targeting LIF/LIFR signaling in cancer. In Genes & diseases, 9, 973-980. doi:10.1016/j.gendis.2021.04.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35685476/
2. Yao, Fan, Deng, Yalan, Zhao, Yang, Gan, Boyi, Ma, Li. 2021. A targetable LIFR-NF-κB-LCN2 axis controls liver tumorigenesis and vulnerability to ferroptosis. In Nature communications, 12, 7333. doi:10.1038/s41467-021-27452-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921145/
3. Hara, Toshiro, Chanoch-Myers, Rony, Mathewson, Nathan D, Suvà, Mario L, Tirosh, Itay. 2021. Interactions between cancer cells and immune cells drive transitions to mesenchymal-like states in glioblastoma. In Cancer cell, 39, 779-792.e11. doi:10.1016/j.ccell.2021.05.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34087162/
4. Bai, Zhiqun, Wang, Xuemei, Zhang, Zhen. 2022. Long Noncoding RNA LIFR-AS1: A New Player in Human Cancers. In BioMed research international, 2022, 1590815. doi:10.1155/2022/1590815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35071590/
5. Fan, Yibo, Li, Yuan, Yao, Xiaodan, Ajani, Jaffer A, Song, Shumei. 2022. Epithelial SOX9 drives progression and metastases of gastric adenocarcinoma by promoting immunosuppressive tumour microenvironment. In Gut, 72, 624-637. doi:10.1136/gutjnl-2021-326581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36002248/
6. Wang, Peike, Du, Shuailin, Guo, Chuanhui, Zhang, Hua, Wang, Haibin. 2023. The presence of blastocyst within the uteri facilitates lumenal epithelium transformation for implantation via upregulating lysosome proteostasis activity. In Autophagy, 20, 58-75. doi:10.1080/15548627.2023.2247747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37584546/
7. Talia, Marianna, Cesario, Eugenio, Cirillo, Francesca, Maggiolini, Marcello, Lappano, Rosamaria. 2024. Cancer-associated fibroblasts (CAFs) gene signatures predict outcomes in breast and prostate tumor patients. In Journal of translational medicine, 22, 597. doi:10.1186/s12967-024-05413-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38937754/
8. Mikelonis, Dawn, Jorcyk, Cheryl L, Tawara, Ken, Oxford, Julia Thom. 2014. Stüve-Wiedemann syndrome: LIFR and associated cytokines in clinical course and etiology. In Orphanet journal of rare diseases, 9, 34. doi:10.1186/1750-1172-9-34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618404/
9. Pollen, Alex A, Nowakowski, Tomasz J, Chen, Jiadong, West, Jay A, Kriegstein, Arnold R. . Molecular identity of human outer radial glia during cortical development. In Cell, 163, 55-67. doi:10.1016/j.cell.2015.09.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26406371/
10. Streitfeld, William S, Dalton, Annamarie C, Howley, Breege V, Howe, Philip H. 2023. PCBP1 regulates LIFR through FAM3C to maintain breast cancer stem cell self-renewal and invasiveness. In Cancer biology & therapy, 24, 2271638. doi:10.1080/15384047.2023.2271638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37927213/