Kif1a-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Kif1a-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-03257

品系全称

C57BL/6JCya-Kif1aem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-16560-Kif1a-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Kif1a-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-03257) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
kinesin family member 1A
基因别称
ATSV,C630002N23Rik,Gm1626,Kns1
染色体号
Chr 1 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001294149 | Ensembl: ENSMUST00000112958
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~5
敲除长度
~2.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:108391Most mice homozygous for a null allele die within a day of birth, with reduced motor and sensory deficits, decreased synaptic vesicle precursor transport, and significant neuronal degeneration in the central nervous system, but two point mutant alleles cause progressive hindleg paralysis
KIF1A,也称为Kinesin家族成员1A,是一种重要的微管(MT)马达蛋白。它负责在神经元中促进膜细胞器的正向运输,特别是运输含有突触蛋白和突触结合蛋白的突触囊泡。KIF1A的变异主要影响其马达结构域,导致其运输突触囊泡的能力受损,从而引发各种神经病理学,如遗传性感觉神经病、常染色体显性和隐性痉挛性截瘫以及其他不同的神经疾病[1]。这些突变常常被误诊,因为它们由自发的、非遗传的基因组改变引起。全外显子测序(WES)是一种先进的方法,可以帮助神经学家诊断疾病,并制定和选择最佳的治疗方案[1]。

KIF1A基因的变异还与肌萎缩侧索硬化症(ALS)有关。KIF1A编码的kinesin 3马达蛋白负责运输突触前囊泡前体和致密核心囊泡。研究发现,KIF1A基因中的罕见损害变异与ALS相关,并且这些变异主要位于KIF1A蛋白的C端货物结合区域。功能研究表明,ALS相关的KIF1A变异位于C端区域,优先增强与RAB3A、VAMP2和突触蛋白的结合,从而影响神经元运输,导致ALS的发生[2]。

KIF1A基因在卵巢癌中也发挥着重要作用。研究发现,KIF1A在卵巢癌组织中高度表达,并且与卵巢癌的FIGO分期和患者年龄显著相关。高表达的KIF1A预示着卵巢癌患者的预后较差,包括总生存期和无进展生存期。GO和KEGG分析表明,KIF1A可能在ATP依赖的染色质重塑、转录、DNA-模板化的细胞裂解、T细胞增殖的正调控、转录的正调控、细胞粘附分子的正调控、原发免疫缺陷、氧化磷酸化、NF-κB信号通路、癌症途径和Wnt信号通路以及免疫浸润细胞等方面发挥潜在的作用[3]。

在前列腺癌中,KIF1A通过调节O-GlcNAcylation促进神经内分泌分化。研究发现,KIF1A在神经内分泌前列腺癌(NEPC)中高度表达,并且KIF1A的敲低可以抑制NEPC细胞的生长。机制研究表明,KIF1A与O-连接的N-乙酰葡糖胺转移酶(OGT)结合,并调节其蛋白表达和活性。KIF1A过表达导致OGT的核内积累,进而促进β-catenin和OCT4的核内O-GlcNAcylation。研究表明,OGT对于KIF1A诱导的NE分化和侵袭性肿瘤生长至关重要。因此,针对O-GlcNAcylation的治疗可能有助于延缓NEPC的发展[4]。

KIF1A相关神经疾病(KAND)是一组罕见的神经退行性疾病,由KIF1A基因的变异引起。研究发现,KAND的临床严重程度与基因型和微管相关运动缺陷密切相关。突变发生在蛋白质区域,如P环、开关I和开关II,与ATP和微管结合相关。这些变异导致蛋白质运输缺陷,包括减少微管结合、减少速度和进程性以及增加非运动性刚性微管结合。研究发现,非运动性刚性表型与最严重的临床表型相关,而减少微管结合与较轻的临床表型相关[5]。

单等位基因KIF1A相关疾病是一组与KIF1A基因的单等位基因变异相关的临床表型,包括神经发育和神经退行性疾病,涉及中枢和外周神经系统的广泛谱系。研究发现,这些疾病在临床、遗传和神经影像学方面具有高度的异质性。突变主要发生在Kinesin-1A蛋白的motor结构域,但突变的位置与神经系统和影像学表现不相关[6]。

KIF1A基因变异相关的常染色体显性神经发育障碍在儿科患者中表现出临床异质性。研究发现,所有患者都有不同程度的大运动发育迟缓,其中一些患者还伴有步态异常、智力发育迟缓、癫痫和眼部发育异常。基因检测显示,所有患者都有KIF1A基因的杂合新生突变,包括错义突变和剪接突变。生物信息学分析表明,这些变异可能损害蛋白质功能并降低蛋白质稳定性。KIF1A相关神经疾病在临床上是异质性的,大运动发育迟缓和步态异常是最常见的临床表现[7]。

反义寡核苷酸疗法是一种有希望的治疗KIF1A相关神经疾病的方法。研究发现,针对KIF1A的等位基因特异性反义寡核苷酸可以降解致病等位基因的mRNA,从而改善KAND患者的症状。经过9个月的治疗,患者的症状,包括行为停滞的严重程度、跌倒次数和生活质量都有所改善。这为KAND的治疗提供了初步的安全性和有效性证据[8]。

KIF1A基因相关神经疾病是一组由KIF1A基因变异引起的神经退行性疾病,具有高度的异质性。这些疾病在临床、遗传和神经影像学方面表现出不同的特征,包括遗传性感觉神经病、痉挛性截瘫、肌萎缩侧索硬化症和卵巢癌等。KIF1A基因的变异导致其运输功能受损,进而影响神经元的正常功能。目前,针对KIF1A相关神经疾病的治疗方法有限,但反义寡核苷酸疗法为治疗这类疾病提供了新的希望。

参考文献:
1. Nair, Ayushi, Greeny, Alosh, Rajendran, Rajalakshmi, Mathew, Bijo, Kim, Hoon. 2023. KIF1A-Associated Neurological Disorder: An Overview of a Rare Mutational Disease. In Pharmaceuticals (Basel, Switzerland), 16, . doi:10.3390/ph16020147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37259299/
2. Liao, Panlin, Yuan, Yanchun, Liu, Zhen, Hu, Zhonghua, Wang, Junling. 2022. Association of variants in the KIF1A gene with amyotrophic lateral sclerosis. In Translational neurodegeneration, 11, 46. doi:10.1186/s40035-022-00320-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36284339/
3. Lu, Xiaoyuan, Li, Guilin, Liu, Sicong, Zhang, Zhengzheng, Chen, Buze. 2021. Bioinformatics Analysis of KIF1A Expression and Gene Regulation Network in Ovarian Carcinoma. In International journal of general medicine, 14, 3707-3717. doi:10.2147/IJGM.S323591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34321916/
4. Zhou, Qianqian, Yang, Muyi, Fu, Jiawei, Hu, Jing, Han, Bo. 2024. KIF1A promotes neuroendocrine differentiation in prostate cancer by regulating the OGT-mediated O-GlcNAcylation. In Cell death & disease, 15, 796. doi:10.1038/s41419-024-07142-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39505875/
5. Boyle, Lia, Rao, Lu, Kaur, Simranpreet, Shen, Yufeng, Chung, Wendy K. 2021. Genotype and defects in microtubule-based motility correlate with clinical severity in KIF1A-associated neurological disorder. In HGG advances, 2, . doi:10.1016/j.xhgg.2021.100026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33880452/
6. Vecchia, Stefania Della, Tessa, Alessandra, Dosi, Claudia, Rubegni, Anna, Santorelli, Filippo Maria. 2021. Monoallelic KIF1A-related disorders: a multicenter cross sectional study and systematic literature review. In Journal of neurology, 269, 437-450. doi:10.1007/s00415-021-10792-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34487232/
7. Lin, Jingqi, Li, Niu, Yao, Ru'en, Wang, Xiumin, Wang, Jian. 2023. Autosomal dominant neurodevelopmental disorders associated with KIF1A gene variants in 6 pediatric patients. In Zhejiang da xue xue bao. Yi xue ban = Journal of Zhejiang University. Medical sciences, 52, 693-700. doi:10.3724/zdxbyxb-2023-0457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38105687/
8. Ziegler, Alban, Carroll, Joanne, Bain, Jennifer M, Crooke, Stanley T, Chung, Wendy K. 2024. Antisense oligonucleotide therapy in an individual with KIF1A-associated neurological disorder. In Nature medicine, 30, 2782-2786. doi:10.1038/s41591-024-03197-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39122967/