Irf1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Irf1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-03138

品系全称

C57BL/6JCya-Irf1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-16362-Irf1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Irf1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-03138) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
interferon regulatory factor 1
基因别称
Irf-1
染色体号
Chr 11 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_008390 | Ensembl: ENSMUST00000108920
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 4~8
敲除长度
~2.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:96590Homozygous disruption of this gene leads to reduced CD8+ T cell number and altered response to viral infection and may cause alterations in cytokine levels, CD4+ cell subset homeostasis, blood vessel healing, DNA repair, and susceptibility to induced lymphomas, arthritis and autoimmune encephalitis.
Irf1(干扰素调节因子1)是干扰素调节因子家族的一个重要成员,作为转录因子,它在免疫反应的调控中发挥着关键作用。Irf1能够激活多种基因的表达,包括与免疫反应密切相关的ISG15基因。在猪肾细胞(PK-15)中,Irf1和ISG15在双链RNA(dsRNA)或经典猪瘟病毒(CSFV)感染后上调表达。Irf1的表达降低会导致ISG15的表达降低,而Irf1的过表达则会导致ISG15的上调。Irf1在dsRNA刺激下能够转移到细胞核中,并且在猪细胞中,Irf1通过结合到ISG15基因的5'上游区域的-487至-325核苷酸序列来介导ISG15的表达上调。这一发现表明,Irf1在猪细胞中具有抗病毒活性,并且可能通过上调ISG15的表达来发挥其作用[1]。

Irf1和IL12B基因位于与乳糜泻相关的染色体5上的CELIAC2区域。然而,IL12B和IRF1的基因多态性并不显著影响乳糜泻的易感性。这表明,尽管Irf1在免疫反应中发挥着重要作用,但其基因多态性可能并不是乳糜泻发病的决定性因素[2]。

Irf1作为一种免疫转录因子,在感染过程中驱动免疫反应基因的表达。然而,为了防止自身免疫,Irf1蛋白的丰度需要被精确地调节。研究发现,E3连接酶受体SPOP能够介导Irf1蛋白的蛋白酶体降解。SPOP的缺失导致Irf1蛋白水平升高,进而增强Irf1依赖性细胞反应。这表明SPOP在限制Irf1蛋白丰度方面发挥着重要作用[3]。

CITED2是巨噬细胞中一种细胞内炎症负调节因子。CITED2的缺失会导致巨噬细胞中STAT1和IRF1调节的促炎基因表达升高,从而促进动脉粥样硬化斑块的形成。此外,敲低IRF1的表达可以完全逆转CITED2缺失巨噬细胞中升高的促炎基因表达。这表明CITED2通过抑制STAT1-IRF1信号轴来限制动脉粥样硬化斑块的形成[4]。

IFN-γ诱导的GBP2基因的表达需要STAT1和IRF1两种转录因子的协同作用。STAT1与GBP2启动子结合,并在IRF1之前发挥作用,通过招募CBP和HDAC1等共激活因子来促进基因转录。IRF1随后与GBP2启动子结合,并与RNA聚合酶II相互作用。这表明STAT1和IRF1在GBP2基因的转录激活中发挥着不同的作用,STAT1主要负责提供转录活性染色质,而IRF1则直接与RNA聚合酶II相互作用[5]。

STAT1和IRF1在IFN-γ诱导基因的表达中协同作用,但它们的作用方式可能因细胞类型而异。IRF1比STAT1更频繁地结合到ISG位点上,并且STAT1几乎总是与IRF1共同结合。STAT1和IRF1在远端或近端增强子上的双重结合位点区分了响应IFN-γ的ISG和细胞特异性抗性ISG。此外,STAT1和IRF1的结合位点上的单核苷酸多态性(SNPs)可能会影响它们的结合和功能[6]。

APOL1基因的表达在肝细胞中受到SP1、IRF1和IRF2的转录调控。APOL1启动子区域包含一个SP1结合的GT盒和一个IRF结合的ISRE元件。SP1、IRF1和IRF2能够与它们各自的结合位点相互作用,并上调APOL1的表达。这表明APOL1基因的表达受到多种转录因子的调控[7]。

鱼类中I型干扰素信号通路使用双机制。除了Jak-Stat信号通路外,Irf1和Irf2两种DNA结合转录因子分别刺激和抑制IFN诱导基因的启动子。在虹鳟鱼中,Irf1基因的1Kb 5'上游区域具有典型的IFN诱导基因启动子结构,包含TATA盒和NFκB位点。Irf1在RTG细胞中组成型表达,并且可以被poly I:C诱导上调[8]。

通过对基因家族的比较分析,可以快速识别保守的和新出现的调控元件。SPRR基因家族在正常人类角质形成细胞中表达,但对环境刺激的响应不同。研究发现,SPRR3启动子中存在两个新的调控元件,一个与GAAP-1结合,另一个与A/T富集序列结合。这些发现揭示了基因家族足迹分析在识别新调控元件方面的潜力[9]。

在两栖动物Xenopus热带蛙中,Xt-IRF1基因与哺乳动物、鸟类和鱼类中的IRF1具有相似的结构和旁基因,并且在系统发育树上形成一个单独的分支。Xt-IRF1在所有检测的组织中组成型表达,并且在poly(I:C)刺激后显著上调。此外,Xt-IRF1能够诱导IFNβ和ISRE启动子的激活。这表明Xt-IRF1在两栖动物中具有与哺乳动物相似的生物学功能[10]。

综上所述,Irf1作为一种重要的转录因子,在免疫反应的调控中发挥着关键作用。Irf1能够激活多种免疫相关基因的表达,并在抗病毒免疫、动脉粥样硬化、乳糜泻等多种疾病的发生发展中发挥重要作用。此外,Irf1的表达和功能受到多种因素的调节,包括其他转录因子、表观遗传修饰和蛋白酶体降解等。对Irf1的深入研究有助于我们更好地理解免疫反应的调控机制和疾病的发生发展,为疾病的预防和治疗提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Li, Xiao-Quan, Li, Xiao Ning, Liang, Jing-Jing, Xu, Su-Ping, Luo, Ting Rong. 2018. IRF1 up-regulates isg15 gene expression in dsRNA stimulation or CSFV infection by targeting nucleotides -487 to -325 in the 5' flanking region. In Molecular immunology, 94, 153-165. doi:10.1016/j.molimm.2017.12.025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29324236/
2. Seegers, D, Borm, M E A, van Belzen, M J, Peña, A S, Bouma, G. . IL12B and IRF1 gene polymorphisms and susceptibility to celiac disease. In European journal of immunogenetics : official journal of the British Society for Histocompatibility and Immunogenetics, 30, 421-5. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14675396/
3. Schwartz, Irene, Vunjak, Milica, Budroni, Valentina, Zuber, Johannes, Versteeg, Gijs A. 2023. SPOP targets the immune transcription factor IRF1 for proteasomal degradation. In eLife, 12, . doi:10.7554/eLife.89951. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37622993/
4. Zafar, Atif, Pong Ng, Hang, Diamond-Zaluski, Rachel, Smith, Jonathan D, Mahabeleshwar, Ganapati H. . CITED2 inhibits STAT1-IRF1 signaling and atherogenesis. In FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 35, e21833. doi:10.1096/fj.202100792R. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34365659/
5. Ramsauer, Katrin, Farlik, Matthias, Zupkovitz, Gordin, Hauser, Hansjörg, Decker, Thomas. 2007. Distinct modes of action applied by transcription factors STAT1 and IRF1 to initiate transcription of the IFN-gamma-inducible gbp2 gene. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104, 2849-54. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17293456/
6. Abou El Hassan, Mohamed, Huang, Katherine, Eswara, Manoja B K, Ahmad, Mohamad, Bremner, Rod. 2017. Properties of STAT1 and IRF1 enhancers and the influence of SNPs. In BMC molecular biology, 18, 6. doi:10.1186/s12867-017-0084-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28274199/
7. Wang, De-Ping, Yu, Zhao-Xi, He, Zong-Cun, Lin, Xu, Xu, Shang-Hua. 2020. Apolipoprotein L1 is transcriptionally regulated by SP1, IRF1 and IRF2 in hepatoma cells. In FEBS letters, 594, 3108-3121. doi:10.1002/1873-3468.13887. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32671843/
8. Collet, Bertrand, Secombes, Christopher J. . Type I-interferon signalling in fish. In Fish & shellfish immunology, 12, 389-97. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12194451/
9. Fischer, David F, Backendorf, Claude. . Identification of regulatory elements by gene family footprinting and in vivo analysis. In Advances in biochemical engineering/biotechnology, 104, 37-64. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17290818/
10. Gan, Zhen, Cheng, Jun, Hou, Jing, Lu, Yishan, Nie, Pin. 2020. Molecular and functional characterization of interferon regulatory factor 1 (IRF1) in amphibian Xenopus tropicalis. In International journal of biological macromolecules, 167, 719-725. doi:10.1016/j.ijbiomac.2020.11.217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33279564/