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Ifnar1-flox 基因敲除小鼠

Name: Ifnar1-flox条件性敲除小鼠-现货-赛业生物
Brand: 赛业生物 (Cyagen)
SKU: S-CKO-03048

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复苏/繁育服务

产品名称

Ifnar1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-03048

品系全称

C57BL/6JCya-Ifnar1^em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-15975-Ifnar1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Ifnar1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-03048) were purchased from Cyagen.

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cKO小鼠库模型

JAK-STAT信号通路

PI3K-Akt信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因

Ifnar1

基因全称

基因别称

染色体号

Chr 16 (Mouse)

NCBI ID

15975 (Mouse)

转录本 ID

NCBI: NM_010508 | Ensembl: ENSMUST00000023689

修饰方式

条件性基因敲除

靶向范围

Exon 3

敲除长度

~1.3 kb

下载方案

S-CKO-03048_6J_15975_Ifnar1_Exon 3_strategy.pdf

品系说明

该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。

表型提示

MGI:107658Homozygotes for targeted null mutations exhibit increased susceptibility to viral infection, elevated levels of myeloid lineage cells in the peripheral blood and bone marrow, and reduced immune response to immunostimulatory DNA.

发表文献

Military Medical Research

2023-12-18

Apoptosis-resistant megakaryocytes produce large and hyperreactive platelets in response to radiation injury

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IFNAR1，也称为干扰素-α/β受体1，是细胞表面的一种受体，属于干扰素受体家族。IFNAR1与IFNAR2一起组成I型干扰素受体复合物，能够结合I型干扰素（如IFN-α和IFN-β），启动下游的信号传导。I型干扰素是重要的免疫调节因子，参与宿主对病毒和其他病原体的防御反应。IFNAR1的胞内结构域与TYK2激酶结合，而IFNAR2的胞内结构域与JAK1激酶结合。干扰素结合后，TYK2和JAK1相互磷酸化，进而磷酸化受体亚基和STAT家族转录因子的酪氨酸残基。磷酸化的STATs进入细胞核，激活基因转录，从而产生抗病毒和其他免疫调节作用。

IFNAR1基因突变可能与发育性口吃有关。在一项针对中国人群中持续发育性口吃（PDS）的研究中，研究人员通过全外显子测序（WES）和Sanger测序，在三个独立家庭中发现IFNAR1基因的两个错义突变（Leu552Pro和Lys428Gln）与口吃共分离。此外，他们还在4名散发病例中发现IFNAR1基因的两个额外突变（Gly301Glu和Pro335del）。这些研究发现表明，IFNAR1可能是中国人群中PDS的潜在致病基因[1]。

IFNAR1和IFNAR2在启动I型干扰素诱导的JAK-STAT信号传导和激活STATs中发挥着不同的作用。研究显示，IFNAR1的胞内结构域中TYK2结合位点对于信号传导至关重要。而IFNAR2的胞内结构域中连续的截断会导致STAT结合、STAT磷酸化和靶基因激活逐渐下降。这些发现支持了一种模型，即非连续的片段沿着胞内结构域与STATs相互作用。IFNAR1胞内结构域中的酪氨酸残基对于信号传导并非必需，而IFNAR2胞内结构域中的单个酪氨酸突变不影响信号激活。然而，同时突变IFNAR2-ICD中的所有酪氨酸残基会降低STAT磷酸化、STAT介导的转录激活和抗病毒活性，但不会影响STAT2的组成型结合[2]。

在腺病毒基因治疗中，IFNAR1的表达抑制可以提高腺病毒转导和转基因表达。研究人员设计了三种针对IFNAR1的小干扰RNA（shRNA），并将其克隆到pENTR/U6质粒中。将shRNA质粒转染到Huh7细胞中，并与腺病毒共培养。结果显示，shRNA转染部分抑制了IFNAR1的表达，从而降低了抗病毒反应，提高了腺病毒转导和转基因表达。此外，shRNA还抑制了巨噬细胞的活化。这些发现表明，抑制I型干扰素途径可能是一种降低腺病毒载体免疫反应、提高腺病毒转导和转基因表达的方法[3]。

利用CRISPR/Cas9技术，研究人员在小鼠中有效地靶向突变了IFNAR1基因。通过将Cas9蛋白与双gRNA共注射到小鼠受精卵中，实现了IFNAR1基因的高效敲除。大多数目标突变是2到113个核苷酸的缺失，突变动物中几乎没有脱靶突变。与野生型小鼠相比，杂合子IFNAR1 +/-小鼠和纯合子IFNAR1 -/-小鼠的IFNAR1表达强度降低或几乎完全消失。这项研究为IFNAR1敲除和多基因编辑提供了有效的方法，并可能在其他动物模型和育种牲畜中应用[4]。

IFNAR1阻断剂anifrolumab已被批准用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）。一项纵向转录组和蛋白质组分析研究显示，anifrolumab能够调节SLE患者的关键免疫病理学途径。与安慰剂组相比，anifrolumab组在治疗24周后调节了超过2000个基因，52周时结果重叠，52周时调节了41个蛋白质。IFNAR1阻断通过下调多个I型和II型IFN诱导的基因模块/途径以及III型IFN-λ蛋白水平，影响凋亡相关和NETosis相关转录途径，先天细胞激活趋化因子和受体，促炎细胞因子和B细胞活化细胞因子。这些结果表明，anifrolumab通过调节I型IFN信号传导下游的多种炎症途径，包括凋亡、先天和适应性机制，在SLE的免疫病理发生中发挥关键作用[5]。

组织因子（TF）是一种细胞因子受体家族成员，具有促进凝血和凝血依赖性炎症的作用。此外，TF还具有未知的保护作用。研究发现，TF与IFNAR1结合，抑制其信号传导，防止自发性无菌性炎症并维持免疫稳态。结构建模和直接结合研究揭示了TF的C端纤连蛋白III结构域与IFNAR1的结合，限制了干扰素刺激基因（ISGs）的表达。小鼠中足细胞特异性TF缺失导致无菌性肾脏炎症，表现为JAK/STAT信号传导、促炎细胞因子表达、免疫稳态破坏和肾小球病。抑制IFNAR1信号传导或足细胞中Ifnar1表达缺失减轻了PodΔF3小鼠的这些效应。作为异源二聚体，TF和IFNAR1都是非活性的，而TF-IFNAR1异源二聚体的解离促进了TF活性和IFNAR1信号传导。这些数据表明，TF-IFNAR1异源二聚体是控制血栓炎症的分子开关[6]。

病原体使用毒力因子抑制免疫系统。宿主监测（或“守卫”）关键先天免疫途径的“守卫假说”认为，宿主监测这些途径，以便通过毒力因子的破坏引发二次免疫反应。研究发现，MORC3在人单核细胞中形成了一种“自我守卫”的免疫途径，其中守卫和守卫功能结合在一个蛋白质中。MORC3是IFN的关键负调节因子，其缺失会复制由HSV-1的关键毒力因子ICP0诱导的IRF3和IRF7非依赖性IFN反应。机制上，ICP0降解MORC3，导致MORC3调控的DNA元件（MRE）的脱抑制，该元件位于IFNB1位点附近。MRE在顺式作用中对于MORC3途径诱导的IFNB1诱导是必需的，但对于经典IFN诱导途径不是必需的。除了通过抑制MRE来调节IFNB1，MORC3也是HSV-1的直接的限制因子。这些结果表明，MORC3的主要抗病毒功能由其二级IFN抑制功能守卫，因此，降解MORC3以避免其一级抗病毒功能的病毒将引发二级抗病毒IFN反应[7]。

IFNε是一种肿瘤抑制因子，可以限制卵巢癌的发生。IFNε在输卵管上皮细胞中组成型表达，是高级别浆液性卵巢癌的起源细胞，但在这些肿瘤的发展过程中丢失。研究显示，IFNε在多种预临床模型中具有抗肿瘤活性，包括卵巢癌患者来源的异种移植瘤、原位和播散性同种异体移植瘤以及具有或没有Trp53和Brca基因突变的肿瘤细胞系。通过操纵不同细胞区室的IFNε受体IFNAR1，改变对IFNε的暴露状态以及全局测量IFN信号传导，研究人员发现IFNε的抗肿瘤活性机制涉及直接作用于肿瘤细胞，并关键地激活抗肿瘤免疫。IFNε激活抗肿瘤T细胞和自然杀伤细胞，并防止骨髓来源的抑制细胞和调节性T细胞的积累和活化。因此，研究结果表明，IFNε是女性生殖道的一种内在肿瘤抑制因子，其在卵巢癌模型中的抗肿瘤活性为卵巢癌的治疗提供了新的思路和策略[8]。

STAT3通过抑制过度的干扰素信号传导来调节抗病毒免疫。研究发现，在感染流感病毒等病毒时，STAT3 Y705位点的磷酸化与STAT3的激活有关，这对于抗病毒免疫至关重要。STAT3 Y705F/+敲入小鼠表现出对流感病毒感染的抗病毒反应显著抑制，表现为抗病毒基因表达受损、肺组织严重损伤和生存率低。机制上，STAT3 Y705位点的磷酸化通过抑制干扰素的过度产生来抑制流感病毒的致病性。阻断磷酸化会显著增强I型和III型IFN的表达，增强流感病毒在小鼠中的毒力。重要的是，在STAT3 Y705F/+小鼠中敲除IFNAR1或IFNLR1可以保护动物免受肺损伤并降低病毒载量。这些结果表明，STAT3 Y705位点的磷酸化对于通过抑制病毒感染引起的过度IFN信号传导来建立有效的抗病毒免疫至关重要[9]。

利用CRISPR/Cas9技术，研究人员在猪PK-15细胞中消除了Ifnar1或Stat2基因。结果显示，缺乏Ifnar1或Stat2的PK-15细胞在用IFNβ或聚肌苷酸处理时，对慢病毒载体、流感病毒和Akabane病毒的感染没有抑制作用。这些结果表明，缺乏Ifnar1或Stat2的PK-15细胞可以作为一种有价值且很有前途的工具，用于从可能含有IFN诱导物质的临床样本中分离病毒，进行疫苗生产和病毒学研究[10]。

综上所述，IFNAR1在发育性口吃、病毒感染、肿瘤抑制和免疫调节等方面发挥着重要作用。IFNAR1的突变可能与发育性口吃有关，其抑制可以提高腺病毒基因治疗的效率。IFNAR1的阻断剂anifrolumab在治疗系统性红斑狼疮中具有免疫调节作用。组织因子TF与IFNAR1结合，抑制其信号传导，维持免疫稳态。MORC3在单核细胞中形成了一种自我守卫的免疫途径，其降解会引发抗病毒IFN反应。IFNε是一种肿瘤抑制因子，可以限制卵巢癌的发生。STAT3通过抑制过度的干扰素信号传导来调节抗病毒免疫。此外，缺乏Ifnar1或Stat2的PK-15细胞可以作为一种有价值且很有前途的工具，用于从可能含有IFN诱导物质的临床样本中分离病毒。这些研究结果表明，IFNAR1在多种生物学过程中发挥着重要作用，为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。

参考文献：

1. Sun, Yimin, Gao, Yong, Zhou, Yuxi, Wang, Dong, Tan, Li-Hai. 2021. IFNAR1 gene mutation may contribute to developmental stuttering in the Chinese population. In Hereditas, 158, 46. doi:10.1186/s41065-021-00211-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34794508/

2. Shemesh, Maya, Lochte, Sara, Piehler, Jacob, Schreiber, Gideon. 2021. IFNAR1 and IFNAR2 play distinct roles in initiating type I interferon-induced JAK-STAT signaling and activating STATs. In Science signaling, 14, eabe4627. doi:10.1126/scisignal.abe4627. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34813358/

3. Guerrero-Rodríguez, J, Cárdenas-Vargas, A, Gutierrez-Silerio, G, Armendáriz-Borunda, J, Salazar-Montes, A. 2021. Delivery of Anti-IFNAR1 shRNA to Hepatic Cells Decreases IFNAR1 Gene Expression and Improves Adenoviral Transduction and Transgene Expression. In Molecular biotechnology, 64, 413-423. doi:10.1007/s12033-021-00408-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34687024/

4. Liu, Zhihui, Chen, Zongxiang, Di, Jingya, Liu, Lanjun, Du, Fuliang. 2021. Efficient mutagenesis targeting the IFNAR1 gene in mice using a combination of Cas9 protein and dual gRNAs. In American journal of translational research, 13, 12094-12106. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34786147/

5. Baker, Tina, Sharifian, Hoda, Newcombe, Paul J, Brohawn, Philip Z, Csomor, Eszter. 2024. Type I interferon blockade with anifrolumab in patients with systemic lupus erythematosus modulates key immunopathological pathways in a gene expression and proteomic analysis of two phase 3 trials. In Annals of the rheumatic diseases, 83, 1018-1027. doi:10.1136/ard-2023-225445. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38569851/

6. Manoharan, Jayakumar, Rana, Rajiv, Kuenze, Georg, Mackman, Nigel, Isermann, Berend. 2023. Tissue factor binds to and inhibits interferon-α receptor 1 signaling. In Immunity, 57, 68-85.e11. doi:10.1016/j.immuni.2023.11.017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38141610/

7. Gaidt, Moritz M, Morrow, Alyssa, Fairgrieve, Marian R, Yosef, Nir, Vance, Russell E. 2021. Self-guarding of MORC3 enables virulence factor-triggered immunity. In Nature, 600, 138-142. doi:10.1038/s41586-021-04054-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34759314/

8. Marks, Zoe R C, Campbell, Nicole K, Mangan, Niamh E, Bourke, Nollaig M, Hertzog, Paul J. 2023. Interferon-ε is a tumour suppressor and restricts ovarian cancer. In Nature, 620, 1063-1070. doi:10.1038/s41586-023-06421-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37587335/

9. Liu, Shasha, Liu, Siya, Yu, Ziding, Wang, Song, Chen, Ji-Long. 2023. STAT3 regulates antiviral immunity by suppressing excessive interferon signaling. In Cell reports, 42, 112806. doi:10.1016/j.celrep.2023.112806. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37440406/

10. Shofa, Maya, Saito, Akatsuki. 2023. Generation of porcine PK-15 cells lacking the Ifnar1 or Stat2 gene to optimize the efficiency of viral isolation. In PloS one, 18, e0289863. doi:10.1371/journal.pone.0289863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37939052/

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精子检测	① 冷冻前验证精子活力观察 ② 冷冻验证每批次进行复苏验证	交付状态	活体/精子
环境标准	SPF	供应地区	中国

Ifnar1-flox 基因敲除小鼠

Ifnar1-flox 基因敲除小鼠

S-CKO-03048

C57BL/6JCya-Ifnar1em1flox/Cya

C57BL/6JCya

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