Ifnab-flox 基因敲除小鼠

基因Ifnab，也称为IFNa/b，是一种重要的I型干扰素，属于I型干扰素家族。I型干扰素是一类具有抗病毒、抗增殖和免疫调节功能的细胞因子，包括INFa、b、e/s、j、x（人类）和limitin（小鼠）。IFNa/b的表达通常由病毒感染所诱导，细胞表达胞质解旋酶以及内体Toll样受体，作为传感器分别检测内源性和外源性病毒感染。信号转导从这些传感器诱导IFN基因的转录。IFN分泌并结合到大多数机体细胞表面表达的细胞表面受体上。结合受体后，IFN诱导数百个基因的转录，其产物具有抗病毒、抗增殖和免疫调节功能。IFN的抗病毒活性非常强大，以至于大多数（如果不是所有）病毒都发展了对抗IFN反应的策略[2]。

IFNa/b在多种疾病中发挥重要作用，包括病毒感染、肿瘤和自身免疫性疾病。例如，在自身免疫多内分泌病-念珠菌病-外胚层发育不良（APECED）综合征中，IFNa/b与该综合征显著相关。APECED综合征是一种罕见的单基因疾病，由AIRE基因的双等位基因突变决定，AIRE基因编码一个对中枢免疫耐受至关重要的转录因子。经典的诊断是基于慢性粘膜皮肤念珠菌病、慢性甲状旁腺功能减退和艾迪生病两种主要APECED临床疾病的存在。非内分泌自身免疫性，涉及肝脏、肠道、眼睛和肾脏，通常在少数欧洲患者中被报道，而美国APECED患者早期在生活中有更高的发展器官特异性非内分泌表现的倾向。这一观察导致了诊断标准的修订，允许基于年轻时期出现的经典三联症症状或非经典表现的存在，以及IFNωAbs或AIRE突变的出现，以实现早期诊断（Ferre-Lionakis标准）。在意大利APECED患者的系列分析中，IFNAb与该综合征显著相关。尽管Ferre-Lionakis扩展标准应用于美国APECED患者队列需要在大规模欧洲患者队列中进行验证，但本研究的结果强调了评估APAH和自身免疫性肠病的发生年龄在APECED早期诊断中的重要性。早期APECED诊断还可以预防危及生命性低钙血症惊厥和肾上腺危象的发生，这是未诊断APECED的主要表现[1]。

IFNa/b在卵巢的先天抗病毒反应中也发挥作用。病毒感染可能会扰乱卵巢功能，然而，卵巢的先天抗病毒反应尚未被广泛研究。研究表明，卵巢细胞中主要病毒传感器，包括Toll样受体3（TLR3）、维甲酸诱导基因I和黑色素瘤分化相关基因5，主要在卵巢间质和颗粒细胞中表达。多聚肌苷酸-多聚胞嘧啶酸（poly [I:C]）是TLR3、维甲酸诱导基因I和黑色素瘤分化相关基因5的常见激动剂。腹腔注射poly [I:C]激活卵巢细胞中的核因子κB和干扰素调节因子3，并诱导包括肿瘤坏死因子α、白介素6和I型IFNs（IFNA/B）在内的促炎细胞因子的表达。此外，poly [I:C]上调了包括2'-5'-寡腺苷酸合酶、IFN刺激基因15和Mx GTP酶1在内的几种抗病毒蛋白的表达。卵巢的先天抗病毒反应在Tlr3缺陷小鼠中显著降低。值得注意的是，研究表明，poly [I:C]注射抑制了类固醇生成酶的表达，并降低了血浆雌二醇和睾酮水平。结果表明，小鼠卵巢具有先天抗病毒状态，抗病毒反应扰乱了卵巢内分泌功能[3]。

IFNa/b在卵巢颗粒细胞中的先天免疫反应中也发挥作用。病毒感染可能会扰乱卵巢功能，然而，卵巢的先天免疫反应机制尚不清楚。研究表明，细胞质病毒DNA传感器p204和cGAS以及它们共同的信号适配器干扰素基因刺激因子（STING）在颗粒细胞中构成性表达。转染合成的痘苗病毒（VACV）DNA类似物VACV70诱导IFNA/B和主要炎症细胞因子（TNFA和IL6）的表达，分别通过IRF3和NF-κB的激活。此外，VACV70转染还诱导了包括2',5'-寡腺苷酸合酶、IFN刺激基因15和Mx GTP酶1在内的几种IFN诱导的抗病毒蛋白的表达。颗粒细胞中的先天免疫反应通过转染针对p204、cGas或Sting的特定小干扰RNA显著降低。值得注意的是，VACV70触发的先天免疫反应在体内和体外都影响了类固醇生成。本研究的数据描述了卵巢对病毒感染的免疫反应机制[5]。

IFNa/b在急性白血病细胞系中的表达也与细胞对IFN的抗性相关。同源和半合子IFNA和IFNB基因的缺失已在急性白血病细胞系、原发性急性白血病病例和胶质瘤中频繁观察到。由于IFN具有抗增殖作用，对IFN alpha/beta系统的选择可能对恶性表型的发展起作用或伴随其发展。虽然IFNA/B基因的缺失可能会中断控制细胞增殖的自分泌环，但细胞仍然会对外源性IFN alpha/beta有反应，因此，在受体或信号转导水平上的病变也应该存在，使细胞对IFN alpha/beta无反应。为了检验急性白血病中是否存在对IFN系统的选择，研究了急性白血病细胞系对IFN alpha 2抗增殖作用的敏感性，这些细胞系中IFNA/B基因有无改变。研究发现，11个IFNA/B基因发生改变的急性白血病细胞系中有10个对IFN alpha 2的抗增殖作用具有抗性，而8个IFNA/B基因正常的细胞系中只有2个对IFN具有抗性。随后，研究了受体表达的改变是否可以解释对IFN alpha 2缺乏反应的可能性。没有观察到IFN alpha受体表达或结构的显著改变。还研究了IFN alpha 2结合后IFN alpha受体α亚基的下调。一个IFNA/B基因缺失的细胞系显示出IFN alpha受体下调受损。这里提出的数据表明，对IFN alpha/beta系统的选择可能对恶性表型的发展起作用或伴随其发展[4]。

综上所述，IFNa/b是一种重要的I型干扰素，在抗病毒、抗增殖和免疫调节方面发挥着关键作用。IFNa/b与多种疾病相关，包括APECED综合征、卵巢的先天抗病毒反应和急性白血病。研究IFNa/b的功能和机制有助于深入理解其生物学作用，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。