Hey2-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Hey2-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-02873

品系全称

C57BL/6JCya-Hey2em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-15214-Hey2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Hey2-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-02873) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型
Notch信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif 2
基因别称
CHF1,Herp1,Hrt2,bHLHb32,hesr2
染色体号
Chr 10 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_013904 | Ensembl: ENSMUST00000019924
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~2.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1341884Homozygotes for targeted null mutations exhibit cardiac hypertrophy, ventricular septal defects, pulmonary and liver congestion, and reduced preweaning viability.
HEY2基因编码一种基本的螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子,在哺乳动物的心脏和大脑发育中发挥着重要作用。HEY2通过与其他转录因子和信号分子相互作用,调控基因表达,影响细胞分化、增殖和功能。在人类中,HEY2基因的非同义突变与多种心脏缺陷相关,包括房室间隔缺损。此外,涉及HEY2的染色体缺失的个体可能出现心脏缺陷和认知障碍[6]。

研究表明,HEY2在心脏发育过程中发挥重要作用。在早期胚胎形成过程中,HEY2基因的增强子活性首先在心脏的心室心肌组织中激活。HEY2增强子活性细胞位于心脏新月形形成早期Tbx5表达区域的前方,并特异性地分化为左心室心肌细胞,形成独特的细胞谱系。随后,在心脏新月形形成后期,HEY2增强子活性与Tbx5表达在贡献于左心室心肌的细胞中显著重叠。这些结果表明,HEY2在心脏早期发育过程中,特别是在左心室心肌细胞的分化中发挥着关键作用[2]。

HEY2还在心脏前体细胞的动态调控中发挥作用。研究发现,在Hey2功能缺失的情况下,心肌细胞数量显著增加,这是由于心脏前体池的显著扩大。Hey2表达分析和小鼠心脏发育过程中的谱系追踪表明,Hey2在心脏前体细胞中活跃。Hey2通过限制心脏前体细胞的增殖来发挥作用,影响晚期分化心脏前体细胞对发育中的脊椎动物心脏的贡献[3]。

此外,HEY2还与心脏电生理学梯度有关。研究发现,HEY2通过改变心脏室壁上的离子通道表达,影响心脏电生理学梯度,从而与Brugada综合征的发生发展相关。HEY2基因的单倍剂量不足小鼠的心电图测量显示J波不显著,这与Brugada综合征患者的心电图特征相似。此外,Hey2基因的单倍剂量不足小鼠的心室心肌细胞中,Hey2和Ito亚单位Kcnip2和Kcnd2的转录水平较高,而在Hey2基因敲除小鼠中则较低。这些结果表明,HEY2在维持心脏室壁上的正常电生理学梯度中发挥着重要作用[1]。

HEY2还与血管内皮细胞的再生和血管形成相关。研究发现,ABCG2表达的血管内皮细胞具有更高的克隆增殖潜力和血管形成能力,这些细胞可以克隆性地贡献于血管形成。HEY2基因在ABCG2表达的血管内皮细胞中具有双价修饰,这表明HEY2在血管内皮细胞的增殖、自我更新和血管形成中发挥着重要作用[4]。

HEY2还与内皮细胞向间质细胞的转变(EndoMT)有关。研究发现,辐射照射后,Hey2基因的表达增加,并且Hey2基因的沉默对辐射诱导的EndoMT没有影响,而Hey2基因的过表达足以诱导内皮细胞的表型转化。在Hey2基因条件性缺失的小鼠中,EndoMT的频率和直肠组织损伤的严重程度降低。这些结果表明,Hey2基因的沉默可以减少EndoMT的发生,从而减轻辐射诱导的组织损伤[5]。

HEY2还与心脏和神经发育相关。研究发现,HEY2基因的复制与法洛四联症相关,并可能导致严重的右心室流出道梗阻。此外,Hey2基因在发育中的大脑中的过表达导致神经发生抑制和胶质发生促进,这表明HEY2在心脏和神经发育中发挥着重要作用[6]。

HEY2还与结直肠癌的转移相关。研究发现,HEY2基因在结直肠癌转移阶段高表达,并且与不良预后相关。小檗碱可以抑制HEY2基因的表达,从而抑制结直肠癌细胞的存活、侵袭和迁移,并降低结直肠癌细胞向肺和肝的二次归巢,这表明HEY2可能是结直肠癌转移的潜在生物标志物和药物靶点[7]。

HEY2基因的转录抑制因子可以通过调控线粒体氧化呼吸来维持心脏稳态。研究发现,HEY2基因在扩张型心肌病患者的心脏中上调,而过表达HEY2基因会损害线粒体呼吸,导致活性氧升高和心肌细胞凋亡,进而导致心力衰竭。相反,Hey2基因的敲低可以增强线粒体氧化基因的表达和心脏功能。这些研究表明,HEY2基因的转录抑制因子可以调控线粒体氧化呼吸,从而维持心脏稳态[8]。

最后,研究发现Notch信号通路以时空依赖性方式调控HEY2基因的表达。HEY2基因不仅在小鼠心室致密心肌区表达,还在心房室通道和流出道的内皮细胞以及小梁基底部表达。Notch信号通路和Nrg1/ErbB2信号通路可以调控HEY2基因的表达水平,而FGF信号通路则可以调控HEY2基因的表达模式[9]。

综上所述,HEY2基因在心脏和神经发育、心脏电生理学梯度、血管内皮细胞的再生和血管形成、内皮细胞向间质细胞的转变、结直肠癌的转移、线粒体氧化呼吸以及Notch信号通路等方面发挥着重要作用。HEY2基因的突变或异常表达可能导致多种心脏缺陷和神经发育障碍。HEY2基因的研究有助于深入理解心脏和神经发育的分子机制,为心脏和神经疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Veerman, Christiaan C, Podliesna, Svitlana, Tadros, Rafik, Remme, Carol Ann, Bezzina, Connie R. 2017. The Brugada Syndrome Susceptibility Gene HEY2 Modulates Cardiac Transmural Ion Channel Patterning and Electrical Heterogeneity. In Circulation research, 121, 537-548. doi:10.1161/CIRCRESAHA.117.310959. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28637782/
2. Watanabe, Yusuke, Wang, Yunce, Tanaka, Yuki, Kurihara, Hiroki, Nakagawa, Osamu. 2023. Hey2 enhancer activity defines unipotent progenitors for left ventricular cardiomyocytes in juxta-cardiac field of early mouse embryo. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 120, e2307658120. doi:10.1073/pnas.2307658120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37669370/
3. Gibb, Natalie, Lazic, Savo, Yuan, Xuefei, Wilson, Michael D, Scott, Ian C. 2018. Hey2 regulates the size of the cardiac progenitor pool during vertebrate heart development. In Development (Cambridge, England), 145, . doi:10.1242/dev.167510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30355727/
4. Lin, Yang, Gil, Chang-Hyun, Banno, Kimihiko, Rafii, Shahin, Yoder, Mervin C. 2024. ABCG2-Expressing Clonal Repopulating Endothelial Cells Serve to Form and Maintain Blood Vessels. In Circulation, 150, 451-465. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38682338/
5. Mintet, Elodie, Lavigne, Jérémy, Paget, Vincent, Milliat, Fabien, François, Agnès. 2017. Endothelial Hey2 deletion reduces endothelial-to-mesenchymal transition and mitigates radiation proctitis in mice. In Scientific reports, 7, 4933. doi:10.1038/s41598-017-05389-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28694461/
6. Jordan, Valerie K, Rosenfeld, Jill A, Lalani, Seema R, Scott, Daryl A. 2015. Duplication of HEY2 in cardiac and neurologic development. In American journal of medical genetics. Part A, 167A, 2145-9. doi:10.1002/ajmg.a.37086. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25832314/
7. Ni, Lulu, Sun, Ping, Ai, Min, Xu, Rongrong, Li, Jiangan. 2022. Berberine inhibited the formation of metastasis by intervening the secondary homing of colorectal cancer cells in the blood circulation to the lung and liver through HEY2. In Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology, 104, 154303. doi:10.1016/j.phymed.2022.154303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35802997/
8. She, Peilu, Gao, Bangjun, Li, Dongliang, Zhu, Ping, Zhong, Tao P. 2025. The transcriptional repressor HEY2 regulates mitochondrial oxidative respiration to maintain cardiac homeostasis. In Nature communications, 16, 232. doi:10.1038/s41467-024-55557-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39747914/
9. Miao, Lianjie, Li, Jingjing, Li, Jun, Xin, Hongbo, Wu, Mingfu. 2018. Notch signaling regulates Hey2 expression in a spatiotemporal dependent manner during cardiac morphogenesis and trabecular specification. In Scientific reports, 8, 2678. doi:10.1038/s41598-018-20917-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29422515/