Hdgfl2-flox 基因敲除小鼠

Hdgfl2，也称为肝细胞瘤衍生生长因子相关蛋白2，是一种重要的宿主因子，与多种生物学过程相关。Hdgfl2具有结构化的PWWP和整合酶结合域，这些结构域使其能够与甲基化的组蛋白尾或细胞和病毒蛋白相互作用。Hdgfl2在细胞分化和发育中发挥重要作用，尤其在肌源性分化过程中，它通过与BRG1/BRM相关因子（BAF）染色质重塑复合物相互作用，调节染色质动力学和基因转录。此外，Hdgfl2还与HIV整合酶结合域（IBD）相关，影响HIV-1整合进入宿主基因组的过程。

在HIV-1复制过程中，异源整合酶抑制剂（ALLINIs）通过作用于整合酶与LEDGF/p75的结合位点，抑制HIV-1的复制。ALLINIs在HIV-1复制的晚期阶段会诱导整合酶的异常超多聚化，从而破坏整合酶与基因组RNA的结合和病毒粒子的形态发生。在感染早期阶段，ALLINIs可以抑制HIV-1整合进入宿主基因，这与LEDGF/p75缺失的细胞中观察到的现象相似。尽管有这种相似性，LEDGF/p75及其同源物Hdgfl2在ALLINI介导的整合重定向中的作用尚未得到充分研究。研究发现，在LEDGF/p75、Hdgfl2或两者均被敲除的细胞中，HIV-1的整合位点发生了变化，这表明这两种蛋白在ALLINI介导的整合重定向中发挥了重要作用。此外，ALLINI处理的病毒在后续感染过程中，整合进入与斑点相关结构域的基因的能力受损，这些结构域自然地对HIV-1整合具有高度靶向性。具有与LEDGF/p75结合位点距离较远的突变的II类整合酶突变病毒也表现出类似的整合重定向表型[1]。

Hdgfl2在肌源性分化过程中发挥了重要作用。研究发现，Hdgfl2通过与BAF45c（DPF3a）亚基的相互作用，与BRG1/BRM相关因子（BAF）染色质重塑复合物相关联。此外，Hdgfl2通过其PWWP结构域，优先结合于H3K36me2。实验结果表明，Hdgfl2和DPF3a在基因组上共定位，并且Hdgfl2/DPF3a募集到染色质上依赖于H3K36me2。整合转录组学和表观基因组学分析，以及ATAC-seq分析表明，Hdgfl2和DPF3a通过增加染色质可及性，招募BAF复合物的ATP酶亚基BRG1，从而激活肌源性基因的表达。这些发现揭示了一个重要的Hdgfl2-DPF3a-BAF复合物在肌源性分化过程中基因转录的表观遗传协调作用[2]。

Hdgfl2在白血病发生中也发挥了一定作用。研究发现，Hdgfl2与MLL（混合谱系白血病）相互作用，尽管这种相互作用对menin的依赖性较低。在Hdgfl2全身性敲除小鼠中，仅观察到外周血中性粒细胞数量的增加，而Hdgfl2在白血病细胞系和转化的原代小鼠细胞中的耗竭导致集落形成减少，且与MLL重排无关。相反，原代小鼠Hdgfl2敲除细胞能够有效地被MLL-ENL融合蛋白转化，这表明Hdgfl2对MLL-ENL白血病的发生并非必需，但对于白血病细胞的存活至关重要[3]。

综上所述，Hdgfl2是一种重要的宿主因子，在肌源性分化、HIV-1整合和白血病发生中发挥重要作用。Hdgfl2通过与染色质重塑复合物和甲基化组蛋白尾的相互作用，调节染色质动力学和基因转录。Hdgfl2的研究有助于深入理解其在细胞分化、发育和疾病发生中的作用，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。