Hars1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Hars1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-02833

品系全称

C57BL/6JCya-Hars1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-15115-Hars1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Hars1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-02833) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
histidyl-tRNA synthetase 1
基因别称
Hars,MMHRS
染色体号
Chr 18 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_008214.4 | Ensembl: ENSMUST00000001416
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 5~10
敲除长度
~2802 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:108087Mice homozygous for an ENU-induced mutation exhibit deafness.
HARS1,全称为histidyl-tRNA synthetase 1,是一种在细胞质中负责将组氨酸与tRNA结合的酶。tRNA是细胞内将氨基酸转运到核糖体上的分子,而HARS1则是负责将组氨酸这种氨基酸与tRNA连接的关键酶之一。组氨酸是蛋白质合成过程中必需的20种标准氨基酸之一,HARS1的功能对于正常的蛋白质合成和细胞功能至关重要。

HARS1的突变与多种神经系统疾病有关,尤其是与一种称为Charcot-Marie-Tooth病(CMT)的遗传性神经疾病有关。CMT是一种以周围神经系统功能障碍为特征的疾病,表现为肌肉无力、萎缩和感觉障碍。研究表明,HARS1的某些突变会导致CMT,特别是CMT2W亚型,这是一种常染色体显性遗传的CMT类型。HARS1突变导致的CMT2W通常表现为运动和感觉神经的损害,以及肌肉无力和萎缩[1,2,3,5]。

除了CMT,HARS1的突变还与其他神经退行性疾病有关。例如,在一项对挪威ALS(肌萎缩侧索硬化症)患者的研究中,发现了一些与HARS1基因相关的罕见变异,这些变异在其他神经退行性疾病中也有发现,表明HARS1可能在多种神经系统疾病中发挥作用[3]。

除了常染色体显性遗传的CMT2W,HARS1的双等位基因突变还与一种新的多系统共济失调综合征有关。这种综合征表现为进行性运动和感觉共济失调,以及全身性症状,如眼球运动异常和心脏功能障碍。研究发现,这些突变严重影响了HARS1的表达和酶活性,导致组氨酸与tRNA的结合功能受损[4]。

研究还表明,HARS1突变可能通过显性负效应机制导致疾病。显性负效应是指一个突变的基因产物能够抑制正常基因产物的功能。在HARS1突变的情况下,突变的HARS1蛋白与正常的HARS1蛋白形成异二聚体,从而抑制正常的蛋白质合成过程[2]。

此外,一些研究表明,HARS1突变可能导致蛋白质合成减少,以及神经元轴突和树突的发育受损。这些效应可能是由突变蛋白引起的蛋白质合成抑制和神经细胞内信号通路改变所导致的[1]。

一些研究还探索了针对HARS1突变相关疾病的治疗策略。例如,研究发现抗癫痫药物丙戊酸可以改善HARS1突变导致的神经元形态分化抑制,这为CMT2W的治疗提供了新的思路[5]。

综上所述,HARS1是一种重要的tRNA合成酶,其突变与多种神经系统疾病有关,包括CMT、ALS和其他神经退行性疾病。HARS1突变可能通过显性负效应机制和蛋白质合成抑制导致神经元功能障碍。研究HARS1突变和相关疾病对于理解这些疾病的发病机制和开发新的治疗方法具有重要意义。

参考文献:
1. Mullen, Patrick, Abbott, Jamie A, Wellman, Theresa, Ebert, Alicia M, Francklyn, Christopher S. 2020. Neuropathy-associated histidyl-tRNA synthetase variants attenuate protein synthesis in vitro and disrupt axon outgrowth in developing zebrafish. In The FEBS journal, 288, 142-159. doi:10.1111/febs.15449. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32543048/
2. Meyer-Schuman, Rebecca, Antonellis, Anthony. 2020. Evidence for a dominant-negative mechanism in HARS1-mediated peripheral neuropathy. In The FEBS journal, 288, 91-94. doi:10.1111/febs.15538. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32940403/
3. Olsen, Cathrine Goberg, Busk, Øyvind Løvold, Holla, Øystein Lunde, Tysnes, Ole-Bjørn, Høyer, Helle. 2024. Genetic overlap between ALS and other neurodegenerative or neuromuscular disorders. In Amyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal degeneration, 25, 177-187. doi:10.1080/21678421.2023.2270705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37849306/
4. Galatolo, Daniele, Kuo, Molly E, Mullen, Patrick, Antonellis, Anthony, Santorelli, Filippo M. 2020. Bi-allelic mutations in HARS1 severely impair histidyl-tRNA synthetase expression and enzymatic activity causing a novel multisystem ataxic syndrome. In Human mutation, 41, 1232-1237. doi:10.1002/humu.24024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32333447/
5. Memezawa, Shiori, Sato, Takanari, Ochiai, Arisa, Miyamoto, Yuki, Yamauchi, Junji. 2022. The Antiepileptic Valproic Acid Ameliorates Charcot-Marie-Tooth 2W (CMT2W) Disease-Associated HARS1 Mutation-Induced Inhibition of Neuronal Cell Morphological Differentiation Through c-Jun N-terminal Kinase. In Neurochemical research, 47, 2684-2702. doi:10.1007/s11064-022-03587-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35380399/