Gnat2-flox 基因敲除小鼠

基因GNAT2，也称为人类视锥转导蛋白α亚基基因，编码视锥光感受器特异的转导蛋白α亚基。转导蛋白是一种G蛋白，在光转导级联反应中起着关键作用，将光信号转化为电信号。GNAT2基因位于1号染色体短臂上，由8个外显子和7个内含子组成，其转录单元长度为9967个碱基对。Northern印迹分析显示，人类视网膜和视网膜母细胞瘤细胞系WERI-RB1中的GNAT2 mRNA长度为1.7千碱基对。研究表明，GNAT2基因的表达可能受到不同于其他视杆和视锥特异性蛋白的调控，因为其上游序列与人类视杆转导蛋白α亚基基因（GNAT1）或颜色视觉色素基因的上游区域没有显著的同源性[4]。

GNAT2基因的突变与色盲症（ACHM）有关，这是一种常染色体隐性遗传的视锥光感受器疾病，患者无法区分颜色、眼球震颤、畏光和低视力。目前，已发现22个不同的可能导致疾病的GNAT2基因变异，其中12个是新的发现。此外，还发现了一个新的拷贝数变异，即外显子4的杂合性重复，其断裂点与先前报道的外显子4缺失完全一致。两个患者携带单一杂合性变异。除了之前关于GNAT2-ACHM的研究外，还提供了这些患者的详细临床数据[3]。

色盲症是最常见的视锥功能障碍综合征，影响着每30,000人中就有1人。这是一种常染色体隐性遗传疾病，具有异质性的遗传背景，已报道的变异涉及CNGA3、CNGB3、GNAT2、PDE6C、PDE6H和ATF6基因。高达90%的色盲症患者携带CNGA3或CNGB3基因的突变，这些基因编码视锥环核苷酸门控（CNG）通道的α和β亚基，在视锥特异性光转导中起作用。色盲症在出生或婴儿早期出现，表现为视力差、眼球震颤、畏光和所有轴上的色觉丧失。多模态视网膜成像为根据基因型对色盲症患者进行特征化提供了有见地的信息。目前尚无FDA批准的治疗色盲症的药物；然而，研究报道了几种在活体中具有解剖和功能改进的基因疗法。目前有五项基因疗法临床试验正在对人类患者进行I/II期试验，针对CNGA3或CNGB3引起的色盲症[2]。

动物模型中的Cnga3、Cngb3和Gnat2已被腺相关病毒（AAV）基因疗法挽救，显示出部分恢复视锥电生理和反射性及行为视觉测试中的新光视觉整合。目前，在美国、英国和德国正在对人类患者进行三项基因疗法I/II期试验。本综述详细介绍了迄今为止对色盲症的AAV基因疗法治疗。我们还提供了使用rAAV.CBA.CNGA3载体挽救Cnga3-/-小鼠模型的新数据。我们通过综合动物工作的结果，特别是恢复成年视觉系统中整合的视锥视网膜通路方面的挑战，总结了这些动物工作对正在进行的人类试验的影响。迄今为止的证据表明，色盲症的基因疗法需要在儿童早期应用才能有效[1]。

综上所述，GNAT2基因编码视锥光感受器特异的转导蛋白α亚基，在光转导级联反应中起着关键作用。GNAT2基因的突变与色盲症有关，这是一种常染色体隐性遗传的视锥光感受器疾病，患者无法区分颜色、眼球震颤、畏光和低视力。目前，AAV基因疗法在动物模型中已显示出对色盲症的潜力，并在人类患者中进行临床试验。未来的研究将集中于优化基因疗法，以提高其在人类治疗色盲症中的有效性。