Gjb1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Gjb1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-02640

品系全称

C57BL/6JCya-Gjb1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-14618-Gjb1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Gjb1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-02640) were purchased from Cyagen.
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cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
gap junction protein, beta 1
基因别称
Cnx32,Cx32,Cxng,connexin-32
染色体号
Chr X (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001302497 | Ensembl: ENSMUST00000119190
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~2.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:95719Homozygotes for a targeted null mutation exhibit a modest decrease in body weight, enhanced neuronal sensitivity to ischemic insults, and increased susceptibility to both spontaneous and chemically-induced liver tumors.
GJB1,也称为Connexin 32(Cx32),是一种编码间隙连接蛋白的基因。间隙连接蛋白是细胞间直接通讯的重要媒介,它们形成允许小分子和离子通过的通道,对于维持细胞内稳态和协调细胞活动至关重要。GJB1基因位于X染色体上,其突变会导致X连锁遗传的Charcot-Marie-Tooth病(CMTX1),这是CMT家族中最常见的X连锁形式。CMT是一组遗传性疾病,主要影响外周神经系统,导致进行性肌肉萎缩、无力、反射消失和感觉异常[5]。

GJB1基因突变导致Cx32蛋白功能丧失或改变,从而影响施万细胞和少突胶质细胞的功能,这两类细胞分别是外周和中枢神经系统的髓鞘形成细胞。Cx32在维持髓鞘化轴突的稳态中发挥着关键作用,其功能障碍导致髓鞘变性,进而引发神经传导障碍和神经损伤[4]。动物模型研究表明,Cx32的缺失会导致脱髓鞘性神经病变,与CMTX1患者的临床表现相符[4,5]。

GJB1基因突变具有多样性,包括点突变、无义突变、移码缺失和整个基因的缺失。这些突变可能导致蛋白质截短、功能丧失或产生具有异常生物物理特性的间隙连接通道。Cx32在施万细胞和少突胶质细胞中表达,因此,GJB1基因的突变不仅影响外周神经系统,还可能影响中枢神经系统,导致CMTX1患者出现中枢神经系统症状[4,6]。

为了研究GJB1基因突变与CMTX1的临床表型之间的关系,一项大型国际多中心研究对387名患者的临床和遗传数据进行了分析。研究发现,大多数患者(82.4%)携带具有致病性或可能致病性的GJB1基因变异,这些变异与疾病严重程度相关。男性患者通常比女性患者症状更严重,这可能与X染色体上的隐性遗传模式有关[1]。此外,该研究还发现了一些新的变异,并提出了基于基因型的疾病进展模型,这些发现对于患者选择和未来临床试验具有重要意义[1]。

基因治疗是治疗CMTX1和其他遗传性神经病变的潜在方法。一项研究表明,通过腺相关病毒载体将GJB1基因递送到施万细胞中,可以改善CMTX1小鼠模型中的神经病理学变化。基因治疗有效地恢复了Cx32的表达,减少了异常髓鞘化和继发性炎症,为CMTX1的治疗提供了新的希望[2]。此外,还有研究表明,使用特定于施万细胞的启动子可以更有效地将GJB1基因递送到目标细胞中,这为基因治疗策略的优化提供了依据[3]。

总之,GJB1基因突变是导致CMTX1的主要原因之一。Cx32蛋白在维持神经系统的正常功能中发挥着重要作用,其功能障碍会导致进行性神经病变。基因治疗和分子生物学研究为CMTX1的治疗提供了新的思路和方法,有助于改善患者的预后和生活质量。未来,随着对GJB1基因和Cx32蛋白功能的深入研究,我们可以期待更多有效的治疗方法的出现。

参考文献:
1. Record, Christopher J, Skorupinska, Mariola, Laura, Matilde, Scherer, Steven S, Reilly, Mary M. . Genetic analysis and natural history of Charcot-Marie-Tooth disease CMTX1 due to GJB1 variants. In Brain : a journal of neurology, 146, 4336-4349. doi:10.1093/brain/awad187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37284795/
2. Sargiannidou, Irene, Kagiava, Alexia, Bashiardes, Stavros, Scherer, Steven S, Kleopa, Kleopas A. 2015. Intraneural GJB1 gene delivery improves nerve pathology in a model of X-linked Charcot-Marie-Tooth disease. In Annals of neurology, 78, 303-16. doi:10.1002/ana.24441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26010264/
3. Sargiannidou, Irene, Kagiava, Alexia, Kleopa, Kleopas A. 2019. Gene therapy approaches targeting Schwann cells for demyelinating neuropathies. In Brain research, 1728, 146572. doi:10.1016/j.brainres.2019.146572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31790684/
4. Abrams, Charles K, Freidin, Mona. 2014. GJB1-associated X-linked Charcot-Marie-Tooth disease, a disorder affecting the central and peripheral nervous systems. In Cell and tissue research, 360, 659-73. doi:10.1007/s00441-014-2014-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25370202/
5. Scherer, Steven S, Kleopa, Kleopas A. . X-linked Charcot-Marie-Tooth disease. In Journal of the peripheral nervous system : JPNS, 17 Suppl 3, 9-13. doi:10.1111/j.1529-8027.2012.00424.x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23279425/
6. Takemaru, Makoto, Shimoe, Yutaka, Sato, Kota, Takashima, Hiroshi, Kuriyama, Masaru. 2018. [Transient, recurrent, white matter lesions in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease with heterozygote mutation of GJB1 gene: case report of a female patient]. In Rinsho shinkeigaku = Clinical neurology, 58, 302-307. doi:10.5692/clinicalneurol.cn-001138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29710024/