Gba1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Gba1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-02576

品系全称

C57BL/6JCya-Gba1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-14466-Gba1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Gba1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-02576) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
glucosylceramidase beta 1
基因别称
GC,GCase,GLUC,Gba,betaGC
染色体号
Chr 3 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001077411 | Ensembl: ENSMUST00000077367
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 9~11
敲除长度
~1.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:95665Mutations in this locus variably lower enzyme activity and result in accumulated glucocerebroside in reticuloendotehelial cell lysosomes and glucosylceramide in brain, liver and skin. Severe mutants die perinatally with compromised epidermal permeability.
基因Gba1编码一种重要的溶酶体酶,即葡萄糖脑苷脂酶(GCase),负责分解细胞内的葡萄糖脑苷脂。GCase的活性对于维持溶酶体的正常功能至关重要。当Gba1基因发生突变时,GCase活性降低,导致葡萄糖脑苷脂在细胞内积累,引发一系列病理变化。

根据相关研究,Gba1基因突变是导致戈谢病(GD)的主要原因。GD是一种罕见的常染色体隐性遗传病,其特征是葡萄糖脑苷脂在巨噬细胞中的积累,导致肝脾肿大、骨痛、贫血等临床症状。GD分为三型,其中I型GD最为常见,主要影响内脏器官,而II型和III型GD则伴有神经系统损伤[3]。

除了GD,Gba1基因突变还与帕金森病(PD)的发生发展密切相关。研究表明,Gba1基因突变是PD最重要的遗传风险因素之一,约15%的PD患者携带Gba1基因突变。GCase活性降低导致α-突触核蛋白(α-synuclein)代谢紊乱,进而引发神经元变性、炎症等病理过程,最终导致PD的发生[2,6,7]。

为了治疗GD和Gba1相关的PD,科学家们正在探索多种基因治疗策略。例如,PR001是一种基于AAV9载体的基因治疗药物,旨在将功能性Gba1基因递送到大脑中,以恢复GCase活性。初步研究表明,PR001可以减缓或阻止PD的进展,目前正在进行临床试验[1]。此外,BI-hTFR1是一种工程化AAV载体,可以有效地将Gba1基因递送到中枢神经系统,为GD和Gba1相关的PD的治疗提供了新的可能性[4,5]。

除了基因治疗,一些药物也被开发出来以恢复GCase活性或降低葡萄糖脑苷脂的积累。例如,LTI-291是一种葡萄糖脑苷脂酶激活剂,可以增加正常和突变型GCase的活性。初步临床试验表明,LTI-291具有良好的耐受性,并且可以提高GCase活性,有望成为治疗GD和Gba1相关的PD的新型药物[8]。

综上所述,基因Gba1编码的GCase在维持细胞内环境稳定和神经退行性疾病的发生发展中发挥着重要作用。Gba1基因突变是导致GD和PD的重要原因,基因治疗和药物治疗等策略为GD和Gba1相关的PD的治疗提供了新的可能性。未来,进一步研究Gba1基因的功能和调控机制,以及开发更有效的治疗策略,将为GD和Gba1相关的PD的治疗带来新的希望。

参考文献:
1. Abeliovich, Asa, Hefti, Franz, Sevigny, Jeffrey. . Gene Therapy for Parkinson's Disease Associated with GBA1 Mutations. In Journal of Parkinson's disease, 11, S183-S188. doi:10.3233/JPD-212739. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34151863/
2. Granek, Zuzanna, Barczuk, Julia, Siwecka, Natalia, Kucharska, Ewa, Majsterek, Ireneusz. 2023. GBA1 Gene Mutations in α-Synucleinopathies-Molecular Mechanisms Underlying Pathology and Their Clinical Significance. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms24032044. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36768367/
3. Stirnemann, Jérôme, Belmatoug, Nadia, Camou, Fabrice, Billette de Villemeur, Thierry, Berger, Marc G. 2017. A Review of Gaucher Disease Pathophysiology, Clinical Presentation and Treatments. In International journal of molecular sciences, 18, . doi:10.3390/ijms18020441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28218669/
4. Huang, Qin, Chan, Ken Y, Lou, Shan, Chan, Yujia A, Deverman, Benjamin E. 2023. An AAV capsid reprogrammed to bind human Transferrin Receptor mediates brain-wide gene delivery. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2023.12.20.572615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38187643/
5. Huang, Qin, Chan, Ken Y, Wu, Jason, Chan, Yujia A, Deverman, Benjamin E. 2024. An AAV capsid reprogrammed to bind human transferrin receptor mediates brain-wide gene delivery. In Science (New York, N.Y.), 384, 1220-1227. doi:10.1126/science.adm8386. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38753766/
6. Polissidis, Alexia, Petropoulou-Vathi, Lilian, Nakos-Bimpos, Modestos, Rideout, Hardy J. 2020. The Future of Targeted Gene-Based Treatment Strategies and Biomarkers in Parkinson's Disease. In Biomolecules, 10, . doi:10.3390/biom10060912. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32560161/
7. Lim, Shen-Yang, Klein, Christine. . Parkinson's Disease is Predominantly a Genetic Disease. In Journal of Parkinson's disease, 14, 467-482. doi:10.3233/JPD-230376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38552119/
8. den Heijer, Jonas M, Kruithof, Annelieke C, Moerland, Matthijs, Groeneveld, Geert Jan, Lansbury, Peter. 2023. A Phase 1B Trial in GBA1-Associated Parkinson's Disease of BIA-28-6156, a Glucocerebrosidase Activator. In Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society, 38, 1197-1208. doi:10.1002/mds.29346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37195859/