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Gap43-flox 基因敲除小鼠

Gap43-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Gap43-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-02560

品系全称

C57BL/6JCya-Gap43em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-14432-Gap43-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Gap43-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-02560) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
growth associated protein 43
基因别称
B-50，Basp2，GAP-43
染色体号
Chr 16 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_008083.2 | Ensembl: ENSMUST00000102817
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1068 bp
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:95639Mice homozygous for a null allele exhibit postnatal lethality, abnormal optic nerve innervation, and decreased body weight.
更多信息
GAP43，即生长相关蛋白43，是一种神经元特异性磷酸蛋白，在神经发生过程中发挥着关键作用。它参与轴突生长和突触功能，并在神经元发育和可塑性中扮演着重要的角色。GAP43的表达主要局限于神经系统，尤其是在发育中的大脑中。在成年后，GAP43的表达水平通常较低，但在神经元再生和修复过程中，其表达会显著增加。

GAP43基因的启动子活性研究表明，其表达模式在神经组织中具有特异性。例如，在斑马鱼中，将GAP43基因启动子的近端2kb 5'-非翻译区（UTR）作为表达启动子，可以使绿色荧光蛋白（EGFP）在神经组织中特异性表达，包括大脑、脊髓和外周神经。这种表达模式随生长而减少，但在成年期仍持续存在。通过部分删除UTR的功能分析发现，与神经组织特异性启动子活性相关的功能广泛分布于近端400-b上游区域。此外，2-kb UTR的远端一半有助于在整个大脑中表达，而近端600-b上游的400-b区域与特定区域（如端脑）的表达密切相关。另外，翻译起始位点上游957到557b的区域对于启动子在成年期长期维持活性至关重要。转录因子Sp1和CREB1在GAP43启动子表达特征中发挥重要作用，例如在端脑中强表达和长期维持表达[1]。

GAP43在调节神经系统的兴奋性和抑制性平衡中发挥着关键作用。研究表明，在条件性敲除小鼠中，Gap43基因在小鼠的端脑兴奋性神经元中被选择性失活，导致小鼠在暴露于新环境时表现出明显的过度活跃现象。这种行为改变与背侧纹状体神经元的选择性激活有关，以及皮质-纹状体谷氨酸能传递的增强和皮质-纹状体内源性大麻素介导的长时程抑制的消除。GAP43在野生型小鼠的皮质-纹状体谷氨酸能末端中丰富表达。通过化学遗传学抑制皮质-纹状体传入神经元，可以消除Glu-GAP43-/-小鼠的这种新环境诱导的过度活跃表型，这进一步支持了GAP43在皮质-纹状体兴奋性投射中调节新环境诱导的活性[2]。

此外，研究表明GAP43基因可能与精神分裂症的发生有关。在东北汉族人群中，对11个单核苷酸多态性（SNPs）进行了分析，发现其中三个SNPs与精神分裂症相关。单体型分析还发现，一个强连锁不平衡块（rs2164930-rs11926976-rs16823991）与精神分裂症显著相关。这些发现表明，人类GAP43基因可能是精神分裂症的易感基因[3]。

在神经分化过程中，GAP43基因的调节也受到了关注。研究表明，GAP43基因在P19细胞神经分化过程中存在两个转录起始位点（TSSs），一个在+1位置，另一个在-414位置。研究发现，来自+1位点的转录本在RA处理后第一天增加了10倍，并在第四天达到峰值，然后逐渐减少。相比之下，来自远端TSS的转录本在第五天开始出现明显的增加。GAP43在神经突和神经网络中的强烈信号是由远端启动子的高效转录决定的。此外，p300的结合和Brm在GAP43基因远端启动子区域的不同富集在RA处理后诱导。两个TSS之间的数百个GA富集区和GAGAG元件可能参与了两个TSS的差异性转录。这些发现为小鼠GAP43基因的两个TSS的识别和差异性转录提供了第一个证据，并表明GAP43远端启动子的高效转录是P19细胞从祖细胞阶段过渡到神经元分化的一个重要标志[4]。

GAP43还与脊髓损伤（SCI）后的自我修复和轴突生长有关。研究发现，在SCI后，大鼠的损伤脊髓部位GAP43表达呈现时间依赖性增加，与有限的神经功能恢复相对应。RNA测序和基因本体论（GO）分析表明lncRNA vof16与GAP43相关。通过沉默vof16，发现可以抑制神经突生长并减轻SCI大鼠的运动功能障碍。荧光素酶活性分析表明，miR-185-5p可以竞争性结合vof16和GAP43的同一调节区域。这些数据表明，miR-185-5p可能是SCI的致病因素，而vof16可能通过竞争性结合miR-185-5p来调节GAP43，从而在SCI后的自我修复过程中发挥作用[5]。

GAP43的表达还受到环境因素的影响。研究发现，有机磷阻燃剂TDCPP和TCEP对PC12细胞具有毒性作用。在TDCPP和TCEP处理后，PC12细胞的生长减少，细胞凋亡增加，形态发生改变，CAMKII、GAP43、微管蛋白和NF-H基因和蛋白质水平也发生了显著变化。这些结果表明，调节蛋白（CAMKII、GAP43）和结构蛋白（微管蛋白、NF-H）的基因和蛋白质水平的变化是由于毒素的不同机制引起的，这些蛋白可能是有用的细胞毒性和神经毒性生物标志物[6]。

GAP43的表达在正常和染色体非整倍体小鼠的大脑发育过程中也存在差异。研究发现，GAP43的表达在正常、16号染色体三体（Ts16）和19号染色体三体（Ts19）小鼠的大脑中存在差异。在Ts16小鼠的大脑中，GAP43 mRNA水平比正常小鼠增加了35-40%，而在Ts19小鼠的大脑中则下降了10%。这些结果表明，GAP43 mRNA在Ts16小鼠中的过度表达与基因剂量效应一致[7]。

GAP43还与非小细胞肺癌（NSCLC）的脑转移相关。研究发现，GAP43的表达与NSCLC患者的脑转移风险相关。高GAP43水平的NSCLC患者发生脑转移的风险比低GAP43水平的患者高3.29倍。此外，体外实验表明，GAP43促进了细胞迁移。动物实验表明，沉默GAP43的NSCLC细胞在脑和骨中发生转移的可能性较低。这些发现表明，GAP43是NSCLC脑转移的独立预测因子，并且可能通过调节Rac1/F-actin通路来促进转移[8]。

最后，GAP43在星形胶质细胞中的作用也受到了关注。研究发现，GAP43可以通过TLR4/NF-κB/STAT3轴在星形胶质细胞中被诱导表达。GAP43的过表达可以模拟LPS诱导的过程树突化，而NF-κB抑制肽或GAP43敲低则抑制了星形胶质细胞的反应。此外，GAP43的敲低加剧了星形胶质细胞反应引起的微胶质细胞活化和促炎细胞因子的表达。这些结果表明，星形胶质细胞中的GAP43介导了星形胶质细胞反应期间的胶质细胞可塑性，并对神经元可塑性和存活以及微胶质细胞活化具有有益作用[9]。

GAP43在结直肠癌（CRC）中的表达模式和研究也受到了关注。研究发现，GAP43在CRC中的表达水平较低。DNA甲基化抑制剂5-Aza-CdR处理可以显著诱导GAP43的表达，这表明GAP43基因在CRC中的沉默与DNA甲基化密切相关。转录组分析表明，GAP43过表达在CRC细胞中上调了ABC转运体和ECM受体相互作用信号通路中的基因，而下调了核糖体信号通路中的基因。进一步的分析表明，GAP43过表达抑制了EIF2信号通路。这些发现揭示了GAP43在CRC中的新机制，为CRC的治疗和预防提供了新的思路[10]。

综上所述，GAP43是一种重要的神经元特异性磷酸蛋白，在神经发生、神经可塑性、神经修复和神经元功能中发挥着关键作用。GAP43的表达模式在神经组织中具有特异性，并且受到多种因素的调节。GAP43的表达与多种神经系统疾病和精神疾病的发生相关，如精神分裂症。此外，GAP43还与非小细胞肺癌的脑转移相关，并在结直肠癌中发挥重要作用。GAP43的研究有助于深入理解神经发生、神经可塑性、神经修复和神经元功能的机制，并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Kawasaki, Takashi, Fujimori, Kazuhiro E, Imada, Junko, Yuba, Shunsuke. 2023. Analysis of medaka GAP43 gene promoter activity in transgenic lines. In Gene, 879, 147590. doi:10.1016/j.gene.2023.147590. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37364694/
2. Maroto, Irene B, Costas-Insua, Carlos, Montero-Fernández, Carlos, Bellocchio, Luigi, Guzmán, Manuel. 2024. GAP43 Located on Corticostriatal Terminals Restrains Novelty-Induced Hyperactivity in Mice. In The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 44, . doi:10.1523/JNEUROSCI.0701-24.2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39168654/
3. Luan, Zhilin, Ming, Wenhua, Huo, Xiaoxiao, Wang, Bing, Sun, Yang. 2020. Genetic association of the human GAP43 gene with schizophrenia in a Northeast Chinese Han population. In Indian journal of psychiatry, 62, 413-417. doi:10.4103/psychiatry.IndianJPsychiatry_180_19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33165371/
4. Zhao, Ji-cheng, Zhang, Lang-xi, Zhang, Ye, Shen, Yu-fei. . The differential regulation of Gap43 gene in the neuronal differentiation of P19 cells. In Journal of cellular physiology, 227, 2645-53. doi:10.1002/jcp.23006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21938722/
5. Hu, Yue, Sun, Yi-Fei, Yuan, Hao, Xue, Lu-Lu, Wang, Ting-Hua. 2024. Vof16-miR-185-5p-GAP43 network improves the outcomes following spinal cord injury via enhancing self-repair and promoting axonal growth. In CNS neuroscience & therapeutics, 30, e14535. doi:10.1111/cns.14535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38168094/
6. Ta, Na, Li, Chaonan, Fang, Yanjun, Zhang, Wei, Xi, Zhuge. 2014. Toxicity of TDCPP and TCEP on PC12 cell: changes in CAMKII, GAP43, tubulin and NF-H gene and protein levels. In Toxicology letters, 227, 164-71. doi:10.1016/j.toxlet.2014.03.023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24717766/
7. Capone, G T, Bendotti, C, Oster-Granite, M L, Coyle, J T. . Developmental expression of the gene encoding growth-associated protein 43 (Gap43) in the brains of normal and aneuploid mice. In Journal of neuroscience research, 29, 449-60. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1838777/
8. Zhang, Fanrong, Ying, Lisha, Jin, Jiaoyue, Yu, Herbert, Su, Dan. 2018. GAP43, a novel metastasis promoter in non-small cell lung cancer. In Journal of translational medicine, 16, 310. doi:10.1186/s12967-018-1682-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419922/
9. Hung, Chia-Chi, Lin, Chun-Hua, Chang, Hsuan, Chou, Chih-Ming, Lee, Yi-Hsuan. . Astrocytic GAP43 Induced by the TLR4/NF-κB/STAT3 Axis Attenuates Astrogliosis-Mediated Microglial Activation and Neurotoxicity. In The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 36, 2027-43. doi:10.1523/JNEUROSCI.3457-15.2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26865625/
10. Chen, Xi, Wu, Hongjin, Feng, Jia, Jiang, Mingfeng, Shi, Ming. 2021. Transcriptome profiling unveils GAP43 regulates ABC transporters and EIF2 signaling in colorectal cancer cells. In BMC cancer, 21, 24. doi:10.1186/s12885-020-07728-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33402155/

资料下载

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