Gad1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Gad1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-02547

品系全称

C57BL/6JCya-Gad1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-14415-Gad1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Gad1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-02547) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
glutamate decarboxylase 1
基因别称
EP10,Gad-1
染色体号
Chr 2 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_008077 | Ensembl: ENSMUST00000094934
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 6
敲除长度
~0.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:95632Homozygotes for targeted null mutations die at birth with cleft palate and apnea and exhibit reduced levels of glutamic acid decarboxylase and gamma-aminobutyric acid in the cerebral cortex.
GAD1(Glutamate decarboxylase 1)基因编码谷氨酸脱羧酶1,这是一种关键酶,负责合成γ-氨基丁酸(GABA),一种主要的抑制性神经递质。GAD1基因的表达受到神经元活动的严格调控,并在青春期前额叶皮层达到成熟水平。GAD1基因的缺陷与多种神经精神疾病相关,包括精神分裂症、注意缺陷多动障碍(ADHD)和双相情感障碍等。

GAD1基因的转录调控与精神分裂症的发生发展密切相关。研究发现,精神分裂症患者大脑皮层中GAD1基因的RNA和蛋白水平显著降低,这可能反映了GABA能中间神经元的分子或细胞缺陷。这些缺陷可能与GAD1启动子区域的表观遗传改变有关,包括DNA甲基化模式和组蛋白修饰的变化。此外,GAD1基因座的三维结构也受到影响,包括长距离启动子增强子环的削弱和GAD1核心启动子序列与上游50千碱基对处顺式调控元件的物理分离[1]。

GAD1基因的表达缺陷还与其他神经系统疾病相关。例如,研究发现GAD1基因的多态性与ADHD患者的多动/冲动症状相关。具体来说,GAD1基因的rs3749034和rs11542313位点的多态性与ADHD的易感性增加相关,并且与多动/冲动症状的严重程度相关[3]。此外,GAD1基因的表达水平也与双相情感障碍的发病风险相关[4]。

除了在神经系统疾病中的作用外,GAD1基因还与肿瘤的发生发展相关。研究发现,一些癌细胞中GAD1基因的表达异常,导致GABA合成增加。GABA水平的升高可以激活GABAB受体,抑制GSK-3β活性,进而增强β-catenin信号通路,促进肿瘤细胞的增殖和抑制免疫细胞浸润。因此,GAD1基因可能是治疗癌症和免疫抑制的新靶点[2]。

此外,GAD1基因的表达还与前列腺癌的进展和药物耐药性相关。研究发现,GAD1基因的表达、突变和甲基化与前列腺癌的 clinicopathological 特征和肿瘤免疫微环境显著相关。GAD1基因的表达水平升高与前列腺癌的进展和药物耐药性增加相关,这为前列腺癌的治疗提供了新的免疫相关治疗靶点和生物标志物[6]。

最后,GAD1基因的表达还与快速抗抑郁药物的作用机制相关。研究发现,GAD1基因编码的GABA能中间神经元中的GluN2B-NMDARs是快速抗抑郁药物氯胺酮的初始细胞触发因子。GAD1基因敲低或删除可以阻断氯胺酮的抗抑郁作用,并且这种作用存在性别特异性[5]。

综上所述,GAD1基因在神经精神疾病和肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。GAD1基因的表达缺陷与精神分裂症、ADHD和双相情感障碍等神经精神疾病相关,并且与肿瘤的进展和药物耐药性相关。此外,GAD1基因还与快速抗抑郁药物的作用机制相关。因此,GAD1基因可能是治疗神经精神疾病和肿瘤的新靶点[7]。

参考文献:
1. Mitchell, Amanda C, Jiang, Yan, Peter, Cyril, Akbarian, Schahram. 2014. Transcriptional regulation of GAD1 GABA synthesis gene in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. In Schizophrenia research, 167, 28-34. doi:10.1016/j.schres.2014.10.020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25458568/
2. Huang, De, Wang, Yan, Thompson, J Will, Li, Qi-Jing, Wang, Xiao-Fan. 2022. Cancer-cell-derived GABA promotes β-catenin-mediated tumour growth and immunosuppression. In Nature cell biology, 24, 230-241. doi:10.1038/s41556-021-00820-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35145222/
3. Bruxel, Estela M, Akutagava-Martins, Glaucia C, Salatino-Oliveira, Angélica, Rohde, Luis A, Hutz, Mara H. 2016. GAD1 gene polymorphisms are associated with hyperactivity in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. In American journal of medical genetics. Part B, Neuropsychiatric genetics : the official publication of the International Society of Psychiatric Genetics, 171, 1099-1104. doi:10.1002/ajmg.b.32489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27530595/
4. Arrúe, Aurora, González-Torres, Miguel Angel, Basterreche, Nieves, Catalán, Ana, Zumárraga, Mercedes. 2019. GAD1 gene polymorphisms are associated with bipolar I disorder and with blood homovanillic acid levels but not with plasma GABA levels. In Neurochemistry international, 124, 152-161. doi:10.1016/j.neuint.2019.01.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30625343/
5. Gerhard, Danielle M, Pothula, Santosh, Liu, Rong-Jian, Wohleb, Eric S, Duman, Ronald S. . GABA interneurons are the cellular trigger for ketamine's rapid antidepressant actions. In The Journal of clinical investigation, 130, 1336-1349. doi:10.1172/JCI130808. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31743111/
6. Wan, Lilin, Liu, Yifan, Liu, Ruiji, Mao, Weipu. 2023. GAD1 contributes to the progression and drug resistance in castration resistant prostate cancer. In Cancer cell international, 23, 255. doi:10.1186/s12935-023-03093-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37904122/
7. Kirenskaya, Anna V, Storozheva, Zinaida I, Gruden, Marina A, Sewell, Robert D E. 2018. COMT and GAD1 gene polymorphisms are associated with impaired antisaccade task performance in schizophrenic patients. In European archives of psychiatry and clinical neuroscience, 268, 571-584. doi:10.1007/s00406-018-0881-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29429137/