Fxn-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Fxn-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-02485

品系全称

C57BL/6JCya-Fxnem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-14297-Fxn-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Fxn-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-02485) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
frataxin
基因别称
FA,FARR,Frda,X25
染色体号
Chr 19 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_008044.3 | Ensembl: ENSMUST00000081333
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~0.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1096879Homozygotes for a targeted null mutation exhibit early post-implantation lethality, in the absence of intramitochondrial iron accumulation. Conditional knockouts, specific to striated muscle and neuron/striated muscle, show cardiac hypertrophy and large sensory neuron dysfunction, respectively. Homozygosity for the p.G127V mutation leads to increased pre-weaning mortality and affects cell cycles and mitochondrial morphology and physiology.
FXN基因编码了一种名为frataxin的蛋白质,这种蛋白质主要定位于线粒体,对铁-硫簇的生物合成至关重要。FXN基因的突变是弗里德赖希共济失调症(FRDA)的主要原因,FRDA是一种进行性神经退行性疾病。在约96%的FRDA患者中,FXN基因第一内含子存在GAA重复序列的扩增,这导致FXN基因转录不足,进而导致frataxin蛋白水平下降[3]。这种蛋白质的缺乏会导致线粒体功能障碍、活性氧(ROS)的产生增加和铁代谢异常,从而导致神经退行性变和心肌病[3,5]。

目前,奥马维罗松是唯一一种获得FDA批准用于治疗FRDA的药物,它是一种强效的核因子E2相关因子2(NRF2)激活剂[5]。然而,这种药物仅限于16岁及以上的FRDA患者,因此迫切需要开发新的治疗方法[5]。恢复frataxin水平是潜在治疗策略之一,因为它直接针对疾病的根本原因[1]。了解frataxin在转录、转录后和翻译后阶段的调控,可能为治疗FRDA提供新的治疗途径[1]。

除了GAA重复序列的扩增外,FXN基因的甲基化状态也可能影响疾病的表型。研究发现,FXN基因的甲基化可以有效地检测GAA重复序列在杂合状态下的存在,从而为诊断FRDA提供了一种新的策略[2]。此外,FXN基因的缺失,包括内含子缺失,也可能导致FRDA[4]。这些发现表明,FXN基因的突变和表观遗传修饰在FRDA的发病机制中起着重要作用。

基因治疗和基因编辑是治疗FRDA的潜在方法。研究发现,使用腺相关病毒(AAV)介导的基因治疗可以逆转FRDA小鼠模型的心脏病理并防止早期死亡[7]。此外,CRISPR/Cas9介导的基因编辑可以作为一种有前景的治疗方法,通过恢复内源frataxin表达来治疗FRDA[6]。这些研究结果表明,基因治疗和基因编辑可能是治疗FRDA的有效方法。

总之,FXN基因的突变和表观遗传修饰在FRDA的发病机制中起着重要作用。恢复frataxin水平是治疗FRDA的关键策略之一。基因治疗和基因编辑可能是治疗FRDA的有效方法。未来需要进一步研究FXN基因的调控机制和基因治疗的安全性,以开发更有效的治疗方法。

参考文献:
1. Dong, Yi Na, Mercado-Ayón, Elizabeth, Coulman, Jennifer, Adeshina, Miniat W, Lynch, David R. 2024. The Regulation of the Disease-Causing Gene FXN. In Cells, 13, . doi:10.3390/cells13121040. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38920668/
2. Lam, Christina, Gilliam, Kaitlyn M, Rodden, Layne N, Lynch, David R, Bidichandani, Sanjay. 2023. FXN gene methylation determines carrier status in Friedreich ataxia. In Journal of medical genetics, 60, 797-800. doi:10.1136/jmg-2022-108742. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36635061/
3. Delatycki, Martin B, Bidichandani, Sanjay I. 2019. Friedreich ataxia- pathogenesis and implications for therapies. In Neurobiology of disease, 132, 104606. doi:10.1016/j.nbd.2019.104606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31494282/
4. Aguilera, Cinthia, Esteve-Garcia, Anna, Casasnovas, Carlos, Llecha, Núria, Padró-Miquel, Ariadna. 2023. Novel intragenic deletion within the FXN gene in a patient with typical phenotype of Friedreich ataxia: may be more prevalent than we think? In BMC medical genomics, 16, 312. doi:10.1186/s12920-023-01743-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38041144/
5. Pilotto, Federica, Chellapandi, Deepika M, Puccio, Hélène. 2024. Omaveloxolone: a groundbreaking milestone as the first FDA-approved drug for Friedreich ataxia. In Trends in molecular medicine, 30, 117-125. doi:10.1016/j.molmed.2023.12.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38272714/
6. Sivakumar, Anusha, Cherqui, Stephanie. 2022. Advantages and Limitations of Gene Therapy and Gene Editing for Friedreich's Ataxia. In Frontiers in genome editing, 4, 903139. doi:10.3389/fgeed.2022.903139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35663795/
7. Chang, Joshua C, Ryan, Molly R, Stark, Marie C, Medicherla, Bala, Fonck, Carlos. 2024. AAV8 gene therapy reverses cardiac pathology and prevents early mortality in a mouse model of Friedreich's ataxia. In Molecular therapy. Methods & clinical development, 32, 101193. doi:10.1016/j.omtm.2024.101193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38352270/