Flt3-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Flt3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-02456

品系全称

C57BL/6JCya-Flt3em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-14255-Flt3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Flt3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-02456) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型
MAPK信号通路
PI3K-Akt信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
FMS-like tyrosine kinase 3
基因别称
B230315G04,CD135,Flk-2,Flk2,Flt-3,Ly72,wmfl
染色体号
Chr 5 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_010229 | Ensembl: ENSMUST00000049324
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~1.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:95559Mice functionally null for this gene display abnormal lymphopoiesis. Homozygous ENU mutant mice are sensitive to infection by mouse cytomegalovirus.
Flt3,也称为Fms样酪氨酸激酶3,是一种重要的受体型酪氨酸激酶,编码一个993个氨基酸残基的蛋白质,与CSF1R/FMS和SLFR/KIT等受体具有高度的相似性。Flt3在正常的造血过程中发挥着至关重要的作用,调节造血干细胞的分化和成熟。研究表明,FLT3基因的突变与急性髓细胞白血病(AML)的发生发展密切相关,其中FLT3的内部串联重复(ITD)突变和酪氨酸激酶结构域(TKD)的点突变是AML中最常见的两种突变类型。FLT3突变可导致信号通路异常激活,进而促进白血病的发生和发展。此外,FLT3突变还与AML患者的预后不良相关,包括总生存率降低和缓解率下降。因此,深入了解FLT3突变在AML发生发展中的分子机制,对于提高AML患者的风险分层、预后评估和靶向治疗具有重要意义[5]。

近年来,多项研究致力于探究FLT3突变与AML患者预后之间的关系。其中一项研究发现,FLT3/ITD突变和TP53双等位基因改变是AML患者对venetoclax联合治疗方案产生原发性和适应性耐药的常见特征。此外,FLT3/ITD突变或TP53缺失会导致AML患者对venetoclax和细胞毒性治疗产生交叉耐药性。这些发现为AML患者的个体化治疗提供了重要的理论基础[1]。

另一项研究发现,RUNX1突变和FLT3基因表达上调在AML患者中协同作用,导致预后不良。FLT3基因的ITD突变和RUNX1突变在AML患者中较为常见,且两者均与AML患者的低缓解率、无事件生存率和低总生存率相关。此外,FLT3基因表达上调的AML患者的预后更为恶劣。因此,RUNX1和FLT3基因突变可能是AML患者预后不良的分子标志物[2]。

对于FLT3/ITD突变的AML患者,造血干细胞移植(HCT)被认为是目前最有效的治疗方法。研究表明,FLT3/ITD突变的AML患者在接受异基因HCT后,其3-5年无病生存率显著提高,复发风险降低。此外,早期进行HCT的患者生存率更高。因此,对于FLT3/ITD突变的AML患者,在首次完全缓解后尽早进行HCT可能是提高患者生存率的关键[3]。

此外,UBTF基因的串联重复(TD)突变在AML患者中也有报道。UBTF-TD AML患者通常具有正常的核型或8号染色体三体,常伴有WT1突变或FLT3-ITD突变,但无其他已知的致癌基因融合。UBTF-TD突变在AML患者中较为罕见,但与不良预后和微小残留病(MRD)阳性相关。这些发现提示,UBTF-TD突变可能是AML患者预后不良的一个重要因素[4]。

此外,一项研究发现,FLT3基因突变与AML患者对化疗的耐药性密切相关。在儿童AML患者中,NUP98重排、WT1突变和KMT2C、MLLT10等基因的突变与化疗耐药性相关。化疗过程中,AML患者的克隆演化形式多样,包括选择FRMD8、DHX32、PIK3R1、SHANK3、MKLN1等基因的突变型等位基因,以及FLT3、PTPN11和NRAS等基因的突变型克隆的消除。这些发现揭示了AML患者化疗耐药性的遗传机制,为改善AML患者的诊断和治疗提供了新的思路[6]。

综上所述,FLT3基因突变在AML的发生发展、预后和治疗中发挥着重要作用。FLT3突变可导致AML患者对多种治疗的耐药性,包括venetoclax联合治疗方案、化疗和造血干细胞移植等。此外,FLT3突变还与其他基因突变(如RUNX1、TP53、UBTF等)协同作用,进一步影响AML患者的预后。因此,深入研究FLT3突变的分子机制,对于提高AML患者的诊断、治疗和预后评估具有重要意义。

参考文献:
1. DiNardo, C D, Tiong, I S, Quaglieri, A, Konopleva, M, Wei, A H. . Molecular patterns of response and treatment failure after frontline venetoclax combinations in older patients with AML. In Blood, 135, 791-803. doi:10.1182/blood.2019003988. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31932844/
2. Rehman, Atia, Akram, Afia Muhammad, Chaudhary, Asma, Sayed, Samy, Gaber, Ahmed. 2021. RUNX1 mutation and elevated FLT3 gene expression cooperates to induce inferior prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia patients. In Saudi journal of biological sciences, 28, 4845-4851. doi:10.1016/j.sjbs.2021.07.012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34466057/
3. Brunet, Salut, Martino, Rodrigo, Sierra, Jorge. . Hematopoietic transplantation for acute myeloid leukemia with internal tandem duplication of FLT3 gene (FLT3/ITD). In Current opinion in oncology, 25, 195-204. doi:10.1097/CCO.0b013e32835ec91f. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23385863/
4. Umeda, Masayuki, Ma, Jing, Huang, Benjamin J, Ma, Xiaotu, Klco, Jeffery M. . Integrated Genomic Analysis Identifies UBTF Tandem Duplications as a Recurrent Lesion in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. In Blood cancer discovery, 3, 194-207. doi:10.1158/2643-3230.BCD-21-0160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35176137/
5. Jalte, Meryem, Abbassi, Meriame, El Mouhi, Hinde, Ahakoud, Mohamed, Bekkari, Hicham. 2023. FLT3 Mutations in Acute Myeloid Leukemia: Unraveling the Molecular Mechanisms and Implications for Targeted Therapies. In Cureus, 15, e45765. doi:10.7759/cureus.45765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37872917/
6. McNeer, Nicole A, Philip, John, Geiger, Heather, Meshinchi, Soheil, Kentsis, Alex. 2019. Genetic mechanisms of primary chemotherapy resistance in pediatric acute myeloid leukemia. In Leukemia, 33, 1934-1943. doi:10.1038/s41375-019-0402-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30760869/