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Fhl3-flox 基因敲除小鼠

Fhl3-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Fhl3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-02426

品系全称

C57BL/6JCya-Fhl3em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-14201-Fhl3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Fhl3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-02426) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
four and a half LIM domains 3
基因别称
SLIM2
染色体号
Chr 4 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_010213 | Ensembl: ENSMUST00000038684
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2~6
敲除长度
~2.7 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
更多信息
Fhl3，也称为FHL3或LIM-protein FHL3，是一种包含四个半LIM结构域的蛋白质，属于LIM-only家族。LIM-only蛋白因其独特的结构，在细胞生长、信号转导等方面发挥着重要作用。Fhl3在肌肉增殖和心血管疾病中具有显著功能，通过调节细胞生长和信号转导来影响这些过程。近年来，Fhl3与肿瘤生物学之间的关系引起了广泛关注，因为Fhl3在多种癌症中经常过表达或下调。一方面，Fhl3可以作为肿瘤抑制因子，影响下游基因的表达；另一方面，Fhl3在某些癌症中还可以作为原癌基因，通过磷酸化促进肿瘤进展。因此，Fhl3在癌症进展中具有双重作用，反映了其在癌症中的复杂角色[1]。

Fhl3在调节骨骼肌细胞生长方面也发挥着重要作用。研究表明，Fhl3在骨骼肌中重新表达，并负责C2C12细胞中MyHC亚型表达。Fhl3通过PI3K/Akt/mTOR信号通路促进BSMCs增殖，抑制分化，增加II型肌纤维表达，降低I型肌纤维表达。此外，Fhl3还能促进PI3K、Akt和mTOR的表达和磷酸化水平，并在LY294002处理后抑制PI3K、Akt和mTOR的表达和磷酸化水平，从而促进BSMCs分化和抑制增殖[2]。

Fhl3在肌肉纤维类型转换中也具有调节作用。研究表明，肌肉特异性Fhl3转基因小鼠中Fhl3过表达显著增加了快肌纤维的比例和肌肉质量，但降低了肌肉琥珀酸脱氢酶（SDH）活性和全身氧气消耗。Fhl3直接与Yin yang 1（YY1）DNA结合域相互作用，抑制YY1与快糖酵解MyHC2b基因调控区域的结合，从而促进MyHC2b表达。此外，Fhl3还与EZH2竞争结合YY1的抑制域，减少MyHC2b调控区域中H3K27me3的富集。Fhl3过表达还通过影响肌肉糖酵解代谢降低葡萄糖耐量，并且其在肌肉中的mRNA表达与2型糖尿病患者血红蛋白A1c（HbA1c）呈正相关[3]。

Fhl3在免疫系统中也具有重要作用。家族性组织细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL）是一种罕见的常染色体隐性免疫缺陷病，其特征是严重的系统性炎症。FHL3占FHL的30-40%，其根本原因是UNC13D基因突变，该基因编码Munc13-4蛋白。FHL3患者的临床表现广泛，包括发热、肝脾肿大和噬血细胞增多症。此外，纤维蛋白原和NK细胞活性降低以及铁蛋白和甘油三酯升高是FHL3疾病早期诊断的重要标志。基因型分析表明，UNC13D突变中最常见的类型是剪接位点错误，杂合子是最常见的基因型。FHL3患者具有广泛的临床表现，这使得诊断变得困难。因此，对整个UNC13D基因（编码和非编码区域）进行测序似乎是准确诊断FHL3患者的最佳方法[4]。

Fhl3在调节高亲和力IgE受体（FcepsilonRI）β链基因表达中也具有重要作用。FcepsilonRI在触发过敏反应中起着关键作用。研究表明，FHL3作为MZF-1的辅因子，通过第四内含子中的元件下调人FcepsilonRI β链基因表达。酵母双杂交和免疫沉淀实验表明，FHL3在体外和体内与MZF-1结合。FHL3在KU812细胞中的过表达抑制了MZF-1依赖性β链启动子活性。此外，使用核提取物进行的pull-down实验和凝胶过滤层析表明，MZF-1和FHL3在核中形成了一种高分子质量的复合物，其中还包含一些其他蛋白质。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）诱导FHL3在核中的积累，这与FHL3在β链基因表达中的抑制作用一致[5]。

Fhl3还通过与其他蛋白质和转录因子的相互作用来调节MyHC亚型的表达。研究表明，FHL3下调MyHC 1/slow的表达，上调MyHC 2a和MyHC 2b的表达，而对MyHC 2x的表达没有显著影响。MyoD和磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（pCREB）在FHL3调节MyHC 1/slow和MyHC 2a表达中起着重要作用。FHL3可以与MyoD、CREB和pCREB在体内相互作用。pCREB比CREB与MyHC 2a启动子中的环状AMP反应元件（CRE）有更强的相互作用，FHL3显著影响了pCREB与CRE的结合能力。这些数据支持FHL3在调节肌肉纤维类型组成中发挥重要作用的观点[6]。

此外，Fhl3还通过与其他蛋白质的相互作用来调节骨骼肌卫星细胞的分化。研究表明，FHL3基因编码蛋白（FHL3）在骨骼肌发育和收缩中发挥着重要作用。研究表明，FHL3 mRNA在12种鸡组织中骨骼肌中高度表达。四种细胞增殖实验（CCK8实验；EDU染色实验；流式细胞术检测细胞周期实验；检测细胞增殖标记基因Ki67和N-Ras实验）表明，FHL3敲低对鸡卫星细胞的增殖率没有影响。FHL3敲低促进了卫星细胞分化为肌管，如融合指数增加、每个肌管的核数量增加、Myog、Myh7、Myf5和Mrf4 mRNA表达增加，以及肌源性标记蛋白的表达增加。这些结果表明，FHL3是鸡卫星细胞分化为肌管的负调节因子。然而，在鸡卫星细胞分化为肌管的过程中，FHL3的表达会增加。这表明FHL3可能在鸡肌管中具有不同于鸡卫星细胞的功能[7]。

Fhl3还可以与其他蛋白质相互作用，参与细胞增殖的调控。研究表明，FHL3是FHL蛋白家族的成员，在调节细胞存活、细胞粘附和信号转导中发挥作用。然而，FHL3的作用机制尚不清楚。本研究旨在鉴定FHL3的新型结合蛋白并探讨其潜在的机制。使用酵母双杂交筛选系统，以FHL3为诱饵筛选人胎肝cDNA文库以寻找相互作用的蛋白质。MT-1X被鉴定为FHL3的新型结合蛋白。FHL3和全长MT-1X之间的相互作用通过酵母双杂交实验、共免疫沉淀和GST pull-down实验进一步证实。此外，结果表明，MT-1X敲低通过调节FHL3介导的Smad信号传导并参与调节FHL3介导的G2/M期相关蛋白的表达，促进了FHL3诱导的对HepG2细胞的抑制作用。这些发现表明，FHL3与MT-1X之间的功能相互作用可能为FHL3调节细胞增殖的机制提供一些线索[8]。

Fhl3在猪中也具有重要作用。研究表明，LIM结构域蛋白是细胞生长、确定和分化的关键调节因子。FHL3是一种LIM-only蛋白，包含四个串联重复的LIM结构域和一个N端单个锌指（半LIM结构域）。本研究确定了猪FHL3的完整编码序列，编码一个由280个氨基酸组成的蛋白质。猪FHL3基因的编码区域由五个外显子组成，跨越约2.1千碱基对的基因组区域。对六个猪品种的比较测序揭示了外显子2中的三个单核苷酸多态性（SNPs），其中在313位点的A→G置换将编码精氨酸的密码子变为编码甘氨酸的密码子。这种置换位于PstI识别位点内，并发展为用于进一步种群变异研究和关联分析的PCR-RFLP标记。A/G多态性仅在大白猪中分离。FHL3多态性与胴体性状的关联研究表明，PstI PCR-RFLP基因型可能与猪育种中感兴趣的几个胴体性状的变异相关。需要进一步在大白猪中进行研究以证实这一点[9]。

综上所述，Fhl3是一种重要的蛋白质，在肌肉增殖、心血管疾病和免疫系统等方面发挥着重要作用。Fhl3在癌症进展中具有双重作用，可以作为肿瘤抑制因子和原癌基因。此外，Fhl3还通过与其他蛋白质和转录因子的相互作用来调节肌肉纤维类型和肌管形成。Fhl3的研究有助于深入理解其在肌肉发育和疾病发生中的作用机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Huang, Zhenjun, Yu, Chengpeng, Yu, Liqing, Shu, Hongxin, Zhu, Xianhua. 2022. The Roles of FHL3 in Cancer. In Frontiers in oncology, 12, 887828. doi:10.3389/fonc.2022.887828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35686099/
2. Zhou, Xiaonan, Ding, Yanling, Yang, Chaoyun, Shi, Yuangang, Kang, Xiaolong. 2024. FHL3 gene regulates bovine skeletal muscle cell growth through the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. In Comparative biochemistry and physiology. Part D, Genomics & proteomics, 52, 101356. doi:10.1016/j.cbd.2024.101356. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39549419/
3. Bai, Wei, Zhang, Yunxia, Ma, Jun, Xu, Zaiyan, Zuo, Bo. 2023. FHL3 promotes the formation of fast glycolytic muscle fibers by interacting with YY1 and muscle glycolytic metabolism. In Cellular and molecular life sciences : CMLS, 80, 27. doi:10.1007/s00018-022-04680-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36602641/
4. Amirifar, Parisa, Ranjouri, Mohammad Reza, Abolhassani, Hassan, Aghamohammadi, Asghar, Yazdani, Reza. 2020. Clinical, immunological and genetic findings in patients with UNC13D deficiency (FHL3): A systematic review. In Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology, 32, 186-197. doi:10.1111/pai.13323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32679608/
5. Takahashi, Kyoko, Matsumoto, Chiyuki, Ra, Chisei. . FHL3 negatively regulates human high-affinity IgE receptor beta-chain gene expression by acting as a transcriptional co-repressor of MZF-1. In The Biochemical journal, 386, 191-200. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15453830/
6. Zhang, Yunxia, Li, Wentao, Zhu, Mingfei, Xu, Zaiyan, Zuo, Bo. 2015. FHL3 differentially regulates the expression of MyHC isoforms through interactions with MyoD and pCREB. In Cellular signalling, 28, 60-73. doi:10.1016/j.cellsig.2015.10.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26499038/
7. Han, Shunshun, Cui, Can, Wang, Yan, Li, Diyan, Yin, Huadong. 2019. FHL3 negatively regulates the differentiation of skeletal muscle satellite cells in chicken. In 3 Biotech, 9, 206. doi:10.1007/s13205-019-1735-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31139537/
8. Cai, Xin, Wang, Jinfeng, Huang, Xin, Wang, Jiaxi, Xu, Donggang. 2014. Identification and characterization of MT-1X as a novel FHL3-binding partner. In PloS one, 9, e93723. doi:10.1371/journal.pone.0093723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24690879/
9. Zuo, B, Xiong, Y Z, Deng, C Y, Jiang, S W, Zheng, R. . cDNA cloning, genomic structure and polymorphism of the porcine FHL3 gene. In Animal genetics, 35, 230-3. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15147396/

资料下载

S-CKO-02426_6J_14201_Fhl3_Exon 2~6_strategy.pdf
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