Fgf8-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Fgf8-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-02411

品系全称

C57BL/6JCya-Fgf8em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-14179-Fgf8-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Fgf8-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-02411) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型
MAPK信号通路
PI3K-Akt信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
fibroblast growth factor 8
基因别称
Aigf,Fgf-8,Fgf6c,HBGF-8
染色体号
Chr 19 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_010205 | Ensembl: ENSMUST00000026241
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 4~5
敲除长度
~2.5 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:99604Homozygotes for targeted mutations exhibit cardiovascular defects (including abnormal left-right axis determination), impaired limb, thymic, and craniofacial development, and prenatal or early postnatal lethality.
Fgf8基因是纤维细胞生长因子家族(FGF)的一员,编码一类分泌性的信号蛋白。FGF8在脊椎动物胚胎发育过程中扮演着重要的角色,特别是在中脑-后脑边界(MHB)的形成和功能中。MHB,也被称为中脑-后脑组织者(IsO),是发育过程中一个关键的调控区域,它决定了后中脑和前脑的发育模式。Fgf8作为IsO的主要介导因子,指导前后轴的图案形成,并促进MHB的特化和维持[1]。

在人类中,FGF8通过调节早期目标基因,建立了分级的定位线索,影响细胞对区域身份的反应。FGF8信号通路及其效应基因在人类胎儿早期大脑皮层发育中的作用尚未完全阐明。研究人员利用人诱导多能干细胞(hiPSC)衍生的脑器官作为体外平台,研究了FGF8信号通路对神经身份和分化的影响。研究发现,FGF8处理增加了细胞的异质性,导致在多区域器官中同时发育出不同的端脑和间脑样区域。在端脑区域,FGF8影响了神经祖细胞的背腹和前后身份,以及GABA能和谷氨酸能神经元的平衡,从而影响了自发的神经元网络活动。此外,FGF8有效地调节了与几种人类神经发育障碍相关的关键调节因子。总体而言,这些结果表明FGF8信号通路直接参与了人类脑器官中的区域图案形成和细胞多样性,以及调节与正常和病理神经发育相关的基因[2]。

在人类中,FGF8基因的突变与不同程度的促性腺激素释放激素(GnRH)缺乏有关。FGF8是一种在GnRH神经元发生中起关键作用的配体,其突变可能导致孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)或卡尔曼综合征。研究表明,FGF8基因的突变会导致蛋白质功能的丧失,从而影响GnRH神经元的发生,进而导致性腺功能减退和嗅觉异常[3]。

在肾脏发育过程中,FGF8信号通路也发挥着重要作用。研究发现,在FGF8基因缺失的突变小鼠中,肾祖细胞会发生大量的细胞死亡,导致肾发育不良。通过抑制促凋亡因子BAK和BAX,可以挽救FGF8突变小鼠肾脏中的细胞死亡,并部分恢复肾脏发育。这表明FGF8信号通路通过调节BAK/BAX介导的细胞凋亡来促进肾祖细胞的存活,并参与肾脏的发育过程[4]。

此外,研究人员通过富集人多能干细胞(hPSCs)中的FGF8表达细胞,发现FGF8在神经诱导的人多能干细胞培养中的表达与中脑-后脑组织者中的细胞排列和基因表达谱具有一定的相似性。在鸡胚胎脑中,富集的细胞群诱导了中脑结构的形成,这表明FGF8具有组织者的能力[5]。

FGF8-FGFR1信号通路还参与了人类促性腺激素释放激素神经元(GnRH神经元)的分化。研究发现,FGF8通过FGFR1信号通路以时间和剂量依赖的方式调节人类GnRH神经元的分化。FGF8的剂量和持续时间与其诱导的GnRH1基因表达呈正相关,而FGFR1的抑制则减少了GnRH1的表达。这表明FGF8-FGFR1信号通路对于人类GnRH神经元的发育至关重要[6]。

综上所述,Fgf8基因在脊椎动物胚胎发育过程中发挥着多种重要作用,包括中脑-后脑边界的形成、肾脏发育、GnRH神经元的分化等。Fgf8基因的突变可能导致多种疾病,包括神经发育障碍、性腺功能减退等。研究Fgf8基因的功能和调控机制,有助于深入理解胚胎发育的分子机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Chandel, Rajeev, Hörnblad, Andreas. . Fgf8 gene regulatory network and the isthmic organizer: an evolutionary perspective. In The International journal of developmental biology, 68, 211-222. doi:10.1387/ijdb.240198ah. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40053062/
2. Bertacchi, Michele, Maharaux, Gwendoline, Loubat, Agnès, Jung, Matthieu, Studer, Michèle. 2024. FGF8-mediated gene regulation affects regional identity in human cerebral organoids. In eLife, 13, . doi:10.7554/eLife.98096. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39485283/
3. Trarbach, Ericka B, Abreu, Ana Paula, Silveira, Leticia Ferreira Gontijo, Mendonca, Berenice B, Latronico, Ana Claudia. 2010. Nonsense mutations in FGF8 gene causing different degrees of human gonadotropin-releasing deficiency. In The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 95, 3491-6. doi:10.1210/jc.2010-0176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20463092/
4. Anderson, Matthew J, Misaghian, Salvia, Sharma, Nirmala, Perantoni, Alan O, Lewandoski, Mark. 2022. Fgf8 promotes survival of nephron progenitors by regulating BAX/BAK-mediated apoptosis. In Differentiation; research in biological diversity, 130, 7-15. doi:10.1016/j.diff.2022.12.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36527791/
5. Offen, Nils, Filatova, Alina, Nuber, Ulrike A. 2023. Enrichment of FGF8-expressing cells from neurally induced human pluripotent stem cell cultures. In Stem cell reports, 18, 2240-2253. doi:10.1016/j.stemcr.2023.10.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37922914/
6. Yellapragada, Venkatram, Eskici, Nazli, Wang, Yafei, Tuuri, Timo, Raivio, Taneli. 2022. FGF8-FGFR1 signaling regulates human GnRH neuron differentiation in a time- and dose-dependent manner. In Disease models & mechanisms, 15, . doi:10.1242/dmm.049436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35833364/