Fgf12-flox 基因敲除小鼠

Fgf12，也称为成纤维细胞生长因子12，属于成纤维细胞生长因子同源因子（FHF）亚家族，也称为FGF11亚家族。人类FGF12基因位于第3号染色体上，由四个内含子和五个编码外显子组成。其选择性剪接导致两种FGF12亚型 - 较短的'b'亚型和较长的'a'亚型。结构上，FGF12的核心结构域与其他FGF蛋白高度同源，提供β三叶草的经典三级结构。FGF12在各种组织中表达，在可兴奋细胞（如神经元和心肌细胞）中最为丰富。多年来，FGF12一直被认为是一种细胞内蛋白，但最近的研究表明，尽管缺乏分泌的经典信号，它仍然可以被分泌。FGF12的最好研究的功能与其与钠通道的相互作用有关。此外，FGF12与信号蛋白形成复合物，调节细胞骨架系统，与FGF受体结合激活信号级联以防止细胞凋亡，并与核糖体生物发生复合物相互作用。重要的是，FGF12与神经系统疾病、癌症和心脏病（如癫痫脑病、肺动脉高压和心脏心律失常）有关，使其成为基因治疗的潜在靶点以及治疗剂[2]。

FGF12在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞增殖、细胞凋亡和疾病发生。研究表明，FGF12在调节卵泡发育和萎缩中起重要作用。在鹅的卵泡颗粒细胞中，FGF12过表达增加了细胞增殖活性，上调了细胞周期通路基因CCND1、CCNA2、MAD2和CHK1的表达，降低了颗粒细胞的凋亡，下调了Caspase 3基因和蛋白的表达。相反，FGF12敲低降低了细胞增殖活性，下调了细胞周期通路下游基因的表达，增加了颗粒细胞的凋亡，下调了Bcl-2基因和蛋白的表达。此外，FGF12过表达促进了孕酮的合成和STAR基因的表达。FGF12过表达促进了ERK蛋白的磷酸化，但对AKT磷酸化没有影响。添加ERK磷酸化抑制剂消除了FGF12过表达引起的细胞增殖活性的增加。这表明FGF12可能通过增加ERK磷酸化来促进鹅颗粒细胞的增殖和抑制其凋亡[1]。

除了在卵泡发育中的作用外，FGF12还与多种疾病的发生和发展有关。研究表明，FGF12是卡辛-贝克病（KBD）的易感基因。在一项全外显子测序研究中，研究者发现了一个位于FGF12基因3'UTR的106T>C突变，该突变在KBD患者中与KBD相关。此外，在KBD的全基因组关联研究中，检测到FGF12基因的9个SNP与KBD相关。这表明FGF12可能在KBD的发病机制中发挥作用[3]。

FGF12还与癫痫的发生有关。研究表明，FGF12基因变异是早发型婴儿癫痫性脑病（DEE）的致病基因。在一项研究中，两个患有DEE的患者的FGF12基因分别发生了p.R52H和p.R114H杂合变异。这些变异导致了FGF12蛋白的功能改变，进而影响了电压门控钠通道的快速失活，增加了神经元的兴奋性，最终导致癫痫发作。此外，研究者还发现，FGF12基因变异与发育性癫痫脑病47（DEE47）有关。DEE47是一种神经系统疾病，特征为出生后几天或几周出现难治性癫痫发作。研究者利用非插入性Sendai病毒转导技术建立了携带FGF12基因突变的诱导多能干细胞（iPSCs）系，该细胞系可用于研究DEE47等复杂神经系统的发病机制[4,6]。

FGF12还与心肌病的发生有关。在一项研究中，研究者对HCM患者的心脏组织进行了单核RNA测序和空间转录组分析。研究发现，HCM患者的细胞谱系特异性基因表达、亚群组成和细胞间通讯发生了改变。FGF12被确定为HCM心肌细胞向衰竭状态转变过程中的潜在关键基因。此外，研究者还发现，FGF12可能参与心脏成纤维细胞的激活和心脏纤维化的发生。这表明FGF12可能在HCM的发病机制中发挥作用[5]。

FGF12还可能作为胃癌的诊断标志物。在一项研究中，研究者使用抗体芯片技术评估了15名胃癌患者和10名健康受试者的血清生物标志物。研究发现，与对照相比，胃癌患者血清中11种细胞因子显著升高，包括干扰素γ受体1（IFNGR1）、神经源性位点Notch同源蛋白3（Notch-3）、肿瘤坏死因子受体超家族成员19L（TNFRSF19L）、生长激素受体（GHR）、信号淋巴细胞活化分子家族8（SLAMF8）、叶酸受体β（FR-β）、整合素α5、半乳糖凝集素-8、促红细胞生成素产生肝细胞A1（EphA1）、表皮调节素和FGF-12。ELISA验证支持了抗体芯片的结果。更重要的是，这些11种细胞因子中的大多数，包括IFNGR1、TNFRSF19L、GHR、SLAMF8、FR-β和整合素α5，首次在胃癌血清样本中发现升高，这表明这些蛋白质可能作为胃癌早期诊断和预后判断的新型生物标志物[7]。

综上所述，FGF12是一种重要的细胞因子，参与调节细胞增殖、细胞凋亡和疾病发生。FGF12在多种疾病中发挥重要作用，包括卵泡发育、癫痫、心肌病和胃癌。FGF12的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。