Tmprss3-flox 基因敲除小鼠

TMPRSS3，也称为跨膜丝氨酸蛋白酶3，是一种编码跨膜丝氨酸蛋白酶的基因。该基因位于人类染色体21q22.3上，包含14个外显子和13个内含子。TMPRSS3在听力传导和维持内耳毛细胞的正常功能中起着重要作用。突变或缺失TMPRSS3基因可导致非综合征性听力损失（NSHL），这是一种不伴有其他临床特征的听力损失。

目前，已有大量研究报道了TMPRSS3基因变异与听力损失的相关性。Moon等人（2021）报道了87种已知的TMPRSS3基因变异，这些变异与全球20多个不同族群的非综合征性听力损失相关。此外，他们还报告了一种新的变异：外显子1-5和13的缺失，这种变异在18名患者的队列中被发现[1]。这些研究结果强调了TMPRSS3基因变异在非综合征性听力损失中的重要作用。

Wong等人（2020）在台湾地区对230名非综合征性听力损失儿童进行了TMPRSS3基因筛查，发现14名患者中有10种TMPRSS3基因变异。其中，3种为错义突变，3种为沉默突变，4种为内含子突变。为了确定TMPRSS3变异的功能重要性，他们构建了携带p.R80H、p.L184S和p.A418V突变的质粒，并通过分泌性基因分析对位点特异性蛋白酶解（sGASP）和非洲爪蟾卵母细胞表达系统进行了研究。结果显示，这些突变导致TMPRSS3的蛋白酶解活性显著降低[2]。

Nisenbaum等人（2023）综述了TMPRSS3基因型-表型相关性，并强调了自然病史的重要性。TMPRSS3基因突变导致的听力损失具有明显的表型异质性，从轻度到重度不等，并且通常是进行性的。临床表型和自然病史因基因中突变的位置和类型而异。了解这些基因型-表型关系和相关的自然疾病史对于基因治疗和精准医疗方法的发展和应用至关重要[3]。

Yu等人（2023）报道了2名患有严重听力损失的患者，他们接受了单侧人工耳蜗植入手术。研究结果显示，术后3个月和6个月，患者的听觉和言语能力均有显著提高。这表明，人工耳蜗植入术对TMPRSS3基因突变导致的听力损失具有良好的治疗效果[4]。

Du等人（2023）利用AAV2载体携带人类TMPRSS3基因，对患有人类DFNB8 TMPRSS3突变的老龄小鼠进行了基因治疗。结果显示，单次AAV2-hTMPRSS3注射可以持续恢复小鼠的听觉功能，达到与野生型小鼠相似的水平。该研究为开发AAV2-hTMPRSS3基因治疗以治疗DFNB8患者奠定了基础[5]。

Chen等人（2022）通过杂交链反应和单细胞RNA测序分析，研究了TMPRSS3在成年小鼠耳蜗和人类听觉神经中的表达情况。结果显示，TMPRSS3在小鼠耳蜗中表达丰富，但在人类听觉神经中表达水平极低。这表明，TMPRSS3在听觉神经元中的作用可能并不显著[6]。

Carlson等人（2022）对449名患有双侧感音神经性听力损失儿童的基因诊断、听力损失严重程度、进展和人工耳蜗植入成功情况进行了研究。结果显示，基因诊断为210个家庭提供了遗传诊断，包括55个多发性家庭和155个单一家庭。听力损失严重程度、受影响频率和进展因基因和基因型而异。对于所有接受人工耳蜗植入的患者，成人言语感知测试结果显示，术后言语感知能力显著高于术前水平。然而，成功程度因基因型而异。结果表明，基因诊断已足够先进，可以整合到儿童期听力损失的精准医疗护理中[7]。

Lee等人（2013）对40名非综合征性听力损失韩国患者进行了TMPRSS3基因分析，发现22种变异，包括一种新的变异（p.V291L）和一种先前报道的致病性突变（p.A306T）。此外，临床评估发现，p.A306T突变的患者存在双侧扩张的前庭，这表明p.A306T突变可能与前庭异常有关[8]。

Del Castillo等人（2022）回顾了欧洲非综合征性听力损失（NSHI）的遗传病因。非综合征性听力损失是遗传异质性的，目前已知有超过120个基因参与其中。在欧洲，最常见的常染色体隐性NSHI是DFNB1，占病例的11-57%。突变在STRC中占16%，而只有少数基因（MYO15A、MYO7A、LOXHD1、USH2A、TMPRSS3、CDH23、TMC1、OTOF、OTOA、SLC26A4、ADGRV1和TECTA）的突变率超过2%。在常染色体显性NSHI中，DFNA22（MYO6）和DFNA8/12（TECTA）是最常见的形式，分别占已阐明病例的21%和18%。ACTG1和WFS1的贡献率分别为9%，其次是POU4F3（6.5%）、MYO7A（5%）、MYH14和COL11A2（各4%）。另外四个基因各贡献2.5%，其余基因的贡献率较低[9]。

综上所述，TMPRSS3基因变异与非综合征性听力损失密切相关。TMPRSS3基因突变导致的听力损失具有明显的表型异质性，从轻度到重度不等，并且通常是进行性的。基因型-表型相关性对于基因治疗和精准医疗方法的发展和应用至关重要。人工耳蜗植入术对TMPRSS3基因突变导致的听力损失具有良好的治疗效果。基因治疗作为一种新型的治疗方法，为TMPRSS3基因突变导致的听力损失的治疗提供了新的思路。