Ces1e-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Ces1e-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-02258

品系全称

C57BL/6JCya-Ces1eem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-13897-Ces1e-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Ces1e-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-02258) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
carboxylesterase 1E
基因别称
Eg,Es-22,Es22,egasyn
染色体号
Chr 8 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_133660 | Ensembl: ENSMUST00000034173
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~1.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:95432Mice homozygous for a spontaneous mutation lack stable microsomal beta-glucuronidase and display altered processing of lysosomal beta-glucuronidase in liver.
基因Ces1e是哺乳动物中的一类羧酸酯酶基因,编码参与体内外源物质、药物和脂质代谢的酶。Ces1e是哺乳动物羧酸酯酶基因家族中的一员,该家族至少包括五个基因家族。哺乳动物羧酸酯酶(CES或Ces)基因编码的酶在体内参与外源物质、药物和脂质代谢,并在药物代谢中发挥着重要作用。

Ces1e基因的表达和活性受到昼夜节律的调控。例如,在正常小鼠肠道中,Ces1e的表达和活性在一天中的不同时间表现出明显的昼夜节律性,高峰出现在ZT6(光照周期的第6小时)。研究发现,Ces1e的表达受到核心生物钟基因Bmal1的调控。在肠道特异性Bmal1敲除小鼠中,Ces1e的表达和活性均降低,且昼夜节律性减弱。这表明Bmal1在肠道Ces1e的表达和活性中发挥着重要的调控作用[1]。

17β-雌二醇(17β-E2)对羧酸酯酶的表达和活性也有影响。研究发现,17β-E2可以抑制人类和小鼠肝细胞中Ces1e(CES2)的表达和活性。17β-E2处理后,人类肝细胞中CES1和CES2的mRNA水平分别降低了29-39%和28-55%,且对对硝基苯乙酸的水解能力降低了32%。在动物实验中,切除卵巢的小鼠(OVX)的肝细胞中Ces1e和Ces1d的表达和肝脏水解活性均高于对照组小鼠(SHAM)。然而,当给予17β-E2后,OVX小鼠的Ces1e、Ces1d表达和肝脏水解活性均恢复至正常水平。这表明17β-E2通过激活c-Jun/AP-1信号通路抑制羧酸酯酶的表达和活性[2]。

二甲双胍是一种常用的降糖药物,对羧酸酯酶的表达和活性也有影响。研究发现,二甲双胍可以抑制小鼠羧酸酯酶1d(Ces1d)和Ces1e的表达和活性。二甲双胍处理后,Ces1d和Ces1e的表达和活性呈剂量和时间依赖性降低。研究发现,二甲双胍抑制羧酸酯酶的表达和活性可能与核受体PXR的抑制以及AMPK和JNK信号通路的激活有关。这表明二甲双胍可能通过调节核受体PXR和AMPK、JNK信号通路来抑制羧酸酯酶的表达和活性[3]。

小鼠羧酸酯酶基因Ces1c/d/e的自然缺失对药物代谢和代谢综合征的发生发展有影响。研究发现,Ces1c/d/e缺失的小鼠对某些抗癌药物的代谢能力降低,如伊立替康和卡培他滨。此外,Ces1c/d/e缺失的小鼠在中等脂肪和高脂肪饮食条件下更容易发生肥胖、脂肪肝、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗等代谢综合征的表现。这表明Ces1c/d/e缺失可能通过影响药物的代谢和免疫代谢反应,进而影响代谢综合征的发生发展[4]。

在2型糖尿病小鼠中,羧酸酯酶的表达和活性降低,且Akt/mTOR/HIF-1α/Stra13信号通路被激活。研究发现,2型糖尿病小鼠的肝细胞和肠道中Ces1d和Ces1e的表达和活性降低,同时Akt/mTOR/HIF-1α/Stra13信号通路被激活。在高糖条件下,高胰岛素可以导致类似的羧酸酯酶表达和活性降低。此外,Akt和mTOR抑制剂可以逆转高胰岛素诱导的羧酸酯酶表达和活性降低。这表明2型糖尿病小鼠中羧酸酯酶的表达和活性降低可能与Akt/mTOR/HIF-1α/Stra13信号通路的激活有关[5]。

衰老对小鼠肝脏中药物代谢酶和转运蛋白的mRNA表达谱有影响。研究发现,随着年龄的增长,小鼠肝脏中101个药物代谢基因的mRNA表达谱发生了变化。在雄性小鼠中,有40个药物代谢基因的mRNA水平在老龄小鼠中降低,如Oatp1a1、Ces2c、Gstm4、Gstp1和Ces1e等。在雌性小鼠中,有43个药物代谢基因的mRNA水平在老龄小鼠中降低,如Oatp1a1、Cyp1a2、Ces1f、Sult3a1、Gstt2、Comt、Ent1、Fmo3和Mrp6等。这表明衰老对小鼠肝脏中药物代谢酶和转运蛋白的表达有显著影响,且存在性别差异[6]。

综上所述,基因Ces1e在哺乳动物体内发挥着重要的药物代谢作用。Ces1e的表达和活性受到昼夜节律、激素、药物和衰老等多种因素的调控。Ces1e的表达和活性改变可能影响药物的代谢和疗效,进而影响疾病的预防和治疗。因此,研究Ces1e的表达调控机制和功能对临床用药具有重要的指导意义。

参考文献:
1. Chen, Xun, Yu, Fangjun, Guo, Xiaolei, Li, Shu-Shu, Wu, Baojian. . Clock gene Bmal1 controls diurnal rhythms in expression and activity of intestinal carboxylesterase 1. In The Journal of pharmacy and pharmacology, 73, 52-59. doi:10.1093/jpp/rgaa035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33791812/
2. Wu, Lili, Hafiz, Muhammad Zubair, Guan, Yu, Li, Xiaoping, Yang, Jian. 2017. 17β-estradiol suppresses carboxylesterases by activating c-Jun/AP-1 pathway in primary human and mouse hepatocytes. In European journal of pharmacology, 819, 98-107. doi:10.1016/j.ejphar.2017.11.036. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29175444/
3. Shan, Enfang, Zhu, Zhu, He, Shuangcheng, Yang, Jian, Xiong, Jing. 2017. Involvement of pregnane X receptor in the suppression of carboxylesterases by metformin in vivo and in vitro, mediated by the activation of AMPK and JNK signaling pathway. In European journal of pharmaceutical sciences : official journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences, 102, 14-23. doi:10.1016/j.ejps.2017.02.031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28238946/
4. Gan, Changpei, Wang, Jing, Wang, Yaogeng, Beijnen, Jos H, Schinkel, Alfred H. 2023. Natural deletion of mouse carboxylesterases Ces1c/d/e impacts drug metabolism and metabolic syndrome development. In Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 164, 114956. doi:10.1016/j.biopha.2023.114956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37267638/
5. Chen, Ruini, Wang, Yuwen, Ning, Rui, Hu, Gang, Yang, Jian. 2015. Decreased carboxylesterases expression and hydrolytic activity in type 2 diabetic mice through Akt/mTOR/HIF-1α/Stra13 pathway. In Xenobiotica; the fate of foreign compounds in biological systems, 45, 782-93. doi:10.3109/00498254.2015.1020353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25801056/
6. Fu, Zidong Donna, Csanaky, Iván L, Klaassen, Curtis D. 2012. Effects of aging on mRNA profiles for drug-metabolizing enzymes and transporters in livers of male and female mice. In Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals, 40, 1216-25. doi:10.1124/dmd.111.044461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22446518/