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Ces1c-flox 基因敲除小鼠

Name: Ces1c-flox条件性敲除小鼠-现货-赛业生物
Brand: 赛业生物 (Cyagen)
SKU: S-CKO-02256

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复苏/繁育服务

产品名称

Ces1c-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-02256

品系全称

C57BL/6JCya-Ces1c^em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-13884-Ces1c-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Ces1c-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-02256) were purchased from Cyagen.

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基因型

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cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因

Ces1c

基因全称

基因别称

染色体号

Chr 8 (Mouse)

NCBI ID

13884 (Mouse)

转录本 ID

NCBI: NM_007954 | Ensembl: ENSMUST00000034189

修饰方式

条件性基因敲除

靶向范围

Exon 4

敲除长度

~1.0 kb

下载方案

S-CKO-02256_6J_13884_Ces1c_Exon 4_strategy.pdf

品系说明

该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。

表型提示

MGI:95420Mice homozygous for a knock-out allele exhibit protection against nerve agents such as chlorpyrifos and chlorpyrifos oxon but increased sensitivity to soman coumarin.

基因Ces1c，也称为Carboxylesterase 1c，是哺乳动物中的一种重要的血浆羧酸酯酶基因。羧酸酯酶是一种催化酯键水解的酶，参与多种生物学过程，包括药物的代谢、内源脂质的代谢以及胆汁酸稳态的调节。Ces1c在血浆中具有活性，其表达和功能受到多种因素的调控，包括遗传背景、饮食习惯以及药物暴露等。

胆汁酸（BAs）是一类由肠道和肝脏产生的复杂激素，对全身代谢具有重要的调节作用。研究发现，遗传因素和饮食都对胆汁酸的丰度、组成以及与代谢特征的关联产生显著影响[1]。通过整合系统分析方法，研究人员鉴定了数百个定量性状位点，这些位点能够调节胆汁酸的代谢，并确定了多种已知和未知的胆汁酸稳态调节因子。其中，Ces1c被确定为血浆牛磺鹅去氧胆酸（TUDCA）的遗传决定因素，TUDCA是一种具有明确疾病预防作用的胆汁酸种类。Ces1c与血浆TUDCA的相关性在独立的小鼠队列和Ces1c敲除小鼠模型中得到验证。这些数据为解析胆汁酸作为代谢特征决定因素的生理重要性提供了独特的资源，并突出了CES1C作为血浆TUDCA水平的主导调节因子的作用[1]。

哺乳动物羧酸酯酶1酶可以水解许多外源化学物质和内源性脂质。研究发现，小鼠中Ces1c/d/e基因的缺失对药物和脂质代谢以及稳态产生了显著影响[2]。Ces1c/d/e缺失小鼠在血浆、脾脏和肺中对抗癌前药伊立替康转化为其活性代谢物SN-38的能力严重受损。此外，Ces1c/d/e缺失小鼠在中等脂肪饮食下表现出更高的体重，卵巢白色脂肪组织中存在轻度炎症，棕色脂肪组织中脂质负荷增加。在高脂肪饮食下，Ces1c/d/e缺失小鼠更容易发展为肥胖、脂肪肝、葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，并且卵巢白色脂肪组织和棕色脂肪组织中存在严重的炎症和脂质负荷增加。肝脏蛋白质组学分析显示，Ces1c/d/e缺失小鼠中急性期反应被激活，这可能参与了与肥胖相关的慢性炎症和代谢性疾病的发生。尽管Ces1c/d/e缺失明显加剧了代谢综合征的发展，但长期（18周）高脂肪饮食暴露仍然掩盖了大多数观察到的表型差异[2]。

Rociletinib是一种表皮生长因子受体抑制剂，对T790M阳性的非小细胞肺癌患者具有活性。Rociletinib通过酰胺水解形成M502，然后通过N-乙酰化形成M544或酰胺水解形成M460。研究发现，N-乙酰转移酶2（NAT2）的基因多态性与M544的形成相关，而M544的形成受到CES2和人类肝微粒体（HLM）的影响。此外，M544和N-乙酰基-M460的形成受到NAT2和人类肝细胞溶质（HLC）的影响。这些结果表明，NAT2和CES2参与了rociletinib的代谢，而NAT2的基因多态性可能会改变患者对药物的暴露。慢速NAT2乙酰化者可能会增加对M502和M460的暴露，从而增加患高血糖和QTc延长的风险[3]。

P-糖蛋白（P-gp）、细胞色素P450 3A（CYP3A）和血浆羧酸酯酶共同决定了哺乳动物中mTOR抑制剂依维莫司（Afinitor）在血液和脑部的分布。研究发现，P-gp和CYP3A对依维莫司的脑积聚和口服生物利用度具有限制作用。在敲除小鼠模型中，Cyp3a(-/-)小鼠显示出依维莫司口服生物利用度的显著增加。此外，在野生型小鼠中，依维莫司在体外被迅速降解，但在敲除小鼠血浆中却没有降解。在敲除小鼠的肝脏中，Ces1c基因的表达显著上调，并且血浆Ces1c可能通过结合和稳定依维莫司来保护其免受降解。依维莫司还显著抑制了小鼠血浆羧酸酯酶和重组人CES2对伊立替康和p-硝基苯乙酸的降解。在活体内敲低实验中，证实了Ces1c在依维莫司稳定中的作用。这些结果表明，Ces1c的上调可能通过紧密结合和稳定依维莫司，导致敲除小鼠中依维莫司的血浆保留增加。这种Ces的上调可能会影响其他药理学研究的结果[4]。

环境污染物全氟辛酸（PFOA）可以激活核受体，并改变肝脏中羧酸酯酶的表达和活性。研究发现，PFOA在肝脏中可以上调Ces1和2蛋白的表达和活性。此外，PFOA还上调了Ces1d、1e、1f、1g、2c和2e mRNA的表达，同时下调了Ces1c和2b mRNA的表达。在PPARα基因敲除小鼠中，PFOA诱导Ces1e和1f mRNA的表达以及Ces1蛋白的上调是PPARα依赖性的。有趣的是，在PPARα基因敲除小鼠中，PFOA上调了Ces1c、1d、1g、2a、2b和2e mRNA的表达以及Ces2蛋白的表达，尽管上调的程度低于野生型小鼠。这些结果表明，环境污染物PFOA通过PPARα和其他核受体调节肝脏中羧酸酯酶的表达和功能[5]。

NOD样受体蛋白3（NLRP3）是先天免疫的关键调节因子，参与白细胞介素-1β的加工和释放以及细胞焦亡。研究发现，NDT-19795是一种新型的NLRP3激活抑制剂，在人类和小鼠的单核细胞和巨噬细胞中具有活性。将NDT-19795的羧基转化为异丙基酯（NT-0796）可以显著提高NLRP3抑制剂的效力。这种增加归因于酯类药效团比酸类更易穿透细胞，并且在细胞内酯类被代谢为NDT-19795。由于小鼠巨噬细胞不表达CES-1，NT-0796对这些细胞无效。为了创建一个更接近人类特征的模型，研究人员创建了一个小鼠系，其基因组被修改，去除了Ces1c并替换为人类CES-1基因，该基因由单核吞噬细胞特异性启动子驱动。研究发现，人类CES-1在单核细胞/巨噬细胞中的存在增加了NT-0796抑制NLRP3激活的能力。这些结果表明，NLRP3广泛表达于单核细胞/巨噬细胞中，而CES-1的存在为将酯类NLRP3抑制剂精确地引导到目标细胞提供了独特的机会[6]。

二甲双胍是一种常用的治疗2型糖尿病的药物，其作用机制包括抑制糖异生、改善葡萄糖摄取和胰岛素敏感性以及刺激腺苷酸活化蛋白激酶的激活。研究发现，二甲双胍可能影响肝脏中多种基因的表达，包括羧酸酯酶1C亚基（Ces1C）和胆固醇7α-羟基化酶（Cyp7a1）。Ces1C和Cyp7a1是胆固醇代谢的主要酶，而二甲双胍对这些基因的表达具有显著影响。这些结果表明，二甲双胍可能通过影响肝脏中羧酸酯酶和胆固醇代谢相关基因的表达来发挥抗糖尿病作用[7]。

万古霉素耐药肠球菌（VRE）引起的医院感染在全球范围内不断增加。研究发现，饮食干预可以改变肠道菌群，从而抑制VRE的定植。研究发现，水苏糖可以抑制VRE的定植，并影响肠道菌群的组成。在VRE感染的小鼠中，水苏糖治疗显著减少了VRE的定植。此外，水苏糖治疗还上调了与TNF和IL-17信号通路相关的基因的表达。在未感染的小鼠中，水苏糖治疗上调了Hsd17b14、Cyp3a44、Arg1基因的表达，下调了Pnliprp2、Ces1c、Pla2g4c基因的表达。这些结果表明，水苏糖可以有效地抑制VRE的定植，并通过改变肠道菌群的组成和基因表达来影响宿主的代谢过程[8]。

综上所述，基因Ces1c在胆汁酸稳态、药物代谢、脂质代谢以及炎症反应等方面发挥着重要作用。Ces1c的表达和功能受到多种因素的调控，包括遗传背景、饮食习惯以及环境污染物等。研究Ces1c的生物学功能和调控机制有助于深入理解其在生理和病理过程中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：

1. Li, Hao, Perino, Alessia, Huang, Qingyao, Auwerx, Johan, Schoonjans, Kristina. 2022. Integrative systems analysis identifies genetic and dietary modulators of bile acid homeostasis. In Cell metabolism, 34, 1594-1610.e4. doi:10.1016/j.cmet.2022.08.015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36099916/

2. Gan, Changpei, Wang, Jing, Wang, Yaogeng, Beijnen, Jos H, Schinkel, Alfred H. 2023. Natural deletion of mouse carboxylesterases Ces1c/d/e impacts drug metabolism and metabolic syndrome development. In Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 164, 114956. doi:10.1016/j.biopha.2023.114956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37267638/

3. Ramirez, Jacqueline, House, Larry K, Ratain, Mark J. 2021. Influence of N-acetyltransferase 2 gene polymorphisms on the in vitro metabolism of the epidermal growth factor receptor inhibitor rociletinib. In British journal of clinical pharmacology, 87, 4313-4322. doi:10.1111/bcp.14848. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33818816/

4. Tang, Seng Chuan, Sparidans, Rolf W, Cheung, Ka Lei, Beijnen, Jos H, Schinkel, Alfred H. 2014. P-glycoprotein, CYP3A, and plasma carboxylesterase determine brain and blood disposition of the mTOR Inhibitor everolimus (Afinitor) in mice. In Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 20, 3133-45. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-1759. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24727322/

5. Wen, Xia, Baker, Angela A, Klaassen, Curtis D, Richardson, Jason R, Aleksunes, Lauren M. 2019. Hepatic carboxylesterases are differentially regulated in PPARα-null mice treated with perfluorooctanoic acid. In Toxicology, 416, 15-22. doi:10.1016/j.tox.2019.01.014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30685356/

6. Smolak, Pamela, Nguyen, MyTrang, Diamond, Christine, Koller, Beverly H, Gabel, Christopher A. 2024. Target Cell Activation of a Structurally Novel NOD-Like Receptor Pyrin Domain-Containing Protein 3 Inhibitor NT-0796 Enhances Potency. In The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 388, 798-812. doi:10.1124/jpet.123.001941. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38253384/

7. Chen, Yitao, Wu, Yangsheng, Yang, Yuanxiao, Zhou, Xiaojie, Li, Changyu. 2018. Transcriptomic and proteomic analysis of potential therapeutic target genes in the liver of metformin‑treated Sprague‑Dawley rats with type 2 diabetes mellitus. In International journal of molecular medicine, 41, 3327-3341. doi:10.3892/ijmm.2018.3535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29512687/

8. Zhu, Siyi, Li, Xianping, Song, Liqiong, Wu, Dayong, Ren, Zhihong. 2021. Stachyose inhibits vancomycin-resistant Enterococcus colonization and affects gut microbiota in mice. In Microbial pathogenesis, 159, 105094. doi:10.1016/j.micpath.2021.105094. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34280500/

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精子检测	① 冷冻前验证精子活力观察 ② 冷冻验证每批次进行复苏验证	交付状态	活体/精子
环境标准	SPF	供应地区	中国

Ces1c-flox 基因敲除小鼠

Ces1c-flox 基因敲除小鼠

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C57BL/6JCya-Ces1cem1flox/Cya

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