Enpep-flox 基因敲除小鼠

ENPEP（编码谷氨酰氨肽酶）基因是一种重要的基因，编码一种M1家族的内肽酶，属于哺乳动物类型的II型整合膜锌含内肽酶。ENPEP在血管紧张素系统中发挥作用，通过将血管紧张素II转化为血管紧张素III来参与血压调节和血管形成。ENPEP的表达水平在不同组织和细胞类型中有所不同，最高水平的表达出现在小肠的末端回肠和肾脏皮质。ENPEP基因含有20个编码外显子，其启动子和第一个编码外显子包含一个CpG岛，至少有6个转录因子结合位点，而3'-UTR区域包含7个miRNA靶位点，这些可能有助于调节ENPEP基因在身体组织中的表达。ENPEP在多种生物学过程中发挥作用，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生[7]。

ENPEP基因的多态性可能与高血压和先兆子痫的发生有关。一项研究分析了602名非洲血统孕妇的ENPEP基因多态性，发现C等位基因的rs6825911与高血压风险相关。然而，该研究发现ENPEP基因的变异在非洲血统孕妇中并不参与先兆子痫的发病机制[1]。另一项研究表明，ENPEP和ACE2的表达在血管紧张素系统中密切相关，并且ENPEP可能作为SARS-CoV-2感染的一个潜在辅助因子。ENPEP在血管平滑肌细胞、心脏和脑中广泛表达，而在肺组织中表达较低。此外，ENPEP的表达随着年龄的增长而在骨骼肌和前列腺中增加，而在心脏和主动脉中减少。ENPEP和ACE2在小肠和肾皮质中的表达密切相关，并且在血管中与SARS-CoV-2相关的其他基因相比，ENPEP和ACE2之间有更强的相关性[2]。

ENPEP基因的表达与非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）相关。血浆蛋白质组分析发现，ENPEP的表达在NAFLD患者中显著升高。此外，ENPEP与ACE2和DPP4等其他与SARS-CoV-2感染相关的基因的表达有很强的相关性。这些发现表明ENPEP可能在NAFLD的发生发展中发挥作用[3]。

ENPEP基因的表达与免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效相关。研究发现，ENPEP低表达的肿瘤患者对ICIs治疗的反应率更高，并且生存期更长。ENPEP与M2巨噬细胞的浸润和激活相关，这可能是其与ICIs疗效相关的原因之一[4]。

ENPEP基因在胚胎发育和胎盘形成中发挥重要作用。研究发现，ENPEP在早期胚胎发育中表达下调，并且TET2介导的DNA去甲基化在ENPEP启动子区域发生，导致ENPEP的表达上调。ENPEP的敲除会损害滋养层细胞的分化能力，并降低滋养层细胞的粘附和侵袭能力[5]。

铁缺乏症会导致肝脏肿瘤的血管生成增加。研究发现，铁缺乏症会降低ENPEP的表达，并增加血管生成标志物CD31和CD34的表达。铁缺乏症还会增加肝脏肿瘤的肺转移。ENPEP的表达下调与肝脏肿瘤的预后不良相关[6]。

综上所述，ENPEP基因在多种生物学过程中发挥重要作用，包括血压调节、血管生成、肿瘤发生发展和免疫调节。ENPEP的表达与高血压、先兆子痫、非酒精性脂肪肝疾病、免疫检查点抑制剂疗效和胚胎发育相关。ENPEP的研究有助于深入理解这些生物学过程和疾病的发病机制，并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。