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Eif3a-flox 基因敲除小鼠

Eif3a-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Eif3a-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-02173

品系全称

C57BL/6JCya-Eif3aem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-13669-Eif3a-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Eif3a-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-02173) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
eukaryotic translation initiation factor 3, subunit A
基因别称
A830012B05Rik，Csma，Eif3，Eif3s10，mKIAA0139
染色体号
Chr 19 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_010123 | Ensembl: ENSMUST00000025955
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~0.9 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
更多信息
eIF3a是eIF3复合体中最大的亚基，eIF3复合体在所有翻译起始步骤中都发挥着关键作用。近年来，eIF3a被公认为一种原癌基因，这一发现对该领域具有重要意义。大量研究表明，eIF3a与癌症的发生、转移、预后和治疗反应密切相关。最近，eIF3a在致癌过程中的作用机制逐渐被揭示。许多涉及eIF3a的细胞、生理和病理过程已被识别。最重要的是，eIF3a正在成为一种新的潜在药物靶点，一些小分子抑制剂正在开发中[1]。

eIF3a在多种癌症类型中高表达，包括结直肠癌。研究表明，eIF3a通过PI3K/AKT信号通路介导结直肠癌的恶性生物学行为。在结直肠癌细胞中过表达eIF3a可以促进肿瘤生长，而沉默eIF3a则显著抑制了恶性肿瘤的生长和转移。这些发现表明，eIF3a在结直肠癌中起着致癌作用，并可能成为结直肠癌诊断和预后监测的潜在生物标志物[2]。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，eIF3a的表达与不良预后相关。研究发现，eIF3a在肺癌组织中高表达，并且在CSC富集的球体中表达更高。eIF3a的沉默可以抑制NSCLC的CSC特性，而过表达则促进CSC特性。机制研究表明，eIF3a通过激活Wnt/β-catenin信号通路，促进CSC标记基因的转录激活。eIF3a促进β-catenin的转录激活和核积累，从而形成与TCF4的复合物。此外，eIF3a还通过促进YY1介导的β-catenin转录激活来维持NSCLC的CSC特性[3]。

在结肠癌的发生中，eIF3a的表达上调与APC突变相关。研究表明，eIF3a的表达受到Wnt/β-catenin信号通路的调控，并且在结肠癌组织中与β-catenin水平相关。eIF3a的过表达可以转化肠道上皮细胞，并且eIF3a的敲低可以抑制APC突变引起的自发结肠癌的发生。这些发现表明，eIF3a在结肠癌的发生中起着重要作用，并且可以作为结肠癌干预的潜在靶点[4]。

在肝细胞癌（HCC）中，eIF3a的表达与糖酵解的激活相关。研究发现，eIF3a通过促进c-Myc的m5C修饰，从而促进糖酵解。eIF3a的沉默可以抑制HCC的进展，并且与sorafenib联合使用可以增强sorafenib的敏感性，从而抑制肿瘤生长。此外，eIF3a还通过促进LDHA、TPI1、PKM2和ENO1等糖酵解基因的表达来促进糖酵解。这些发现揭示了eIF3a在HCC中的重要作用，并提出了靶向MAZ/NOP2/c-Myc信号通路作为HCC治疗的潜在策略[5]。

在营养胁迫下，eIF3a的O-GlcNAcylation修饰动态控制翻译再起始。研究表明，eIF3a在营养剥夺时发生O-GlcNAcylation修饰，从而促进eIF3在延伸的核糖体上滞留，并促进ATF4的再起始。通过CRISPR基因编辑去除eIF3a的修饰位点，即使在营养充足的情况下也能诱导ATF4的再起始。这些发现揭示了eIF3a在平衡核糖体再循环和再起始中的机制，从而将营养胁迫反应与翻译重编程联系起来[6]。

eIF3a在伊立替康诱导的DNA损伤反应中起着重要作用。研究发现，eIF3a通过翻译抑制PPP2R5A，一种直接去磷酸化和灭活ATM/ATR的磷酸酶，从而持续激活ATM/ATR信号。抑制PPP2R5A导致ATM/ATR的慢性磷酸化和激活，从而抑制DNA修复并增强伊立替康的敏感性。这些发现表明，eIF3a在伊立替康诱导的DNA损伤反应中起着重要作用，并可能有助于早期识别易感个体并为伊立替康治疗的患者提供个性化治疗[7]。

eIF3a通过翻译激活RhoA和Cdc42来调节结直肠癌的转移。研究表明，eIF3a在肿瘤组织中显著过表达，并且与肿瘤转移和总体生存率相关。eIF3a的沉默可以抑制结直肠癌细胞的增殖和迁移。机制研究表明，eIF3a通过翻译水平调节Cdc42和RhoA的表达，从而影响伪足形成和肌动蛋白细胞骨架的重塑。这些发现表明，eIF3a通过激活Cdc42和RhoA的表达来加速肿瘤细胞迁移表型的获得[8]。

通过对eIF3a条件性敲除小鼠进行蛋白质组学分析，发现eIF3a在维持生命方面起着重要作用。eIF3a的缺失导致肺、脂肪、皮肤、脾脏和胸腺出现异常组织病理学变化。在eIF3a敲除小鼠中，与对照相比，肺、脂肪、皮肤和脾脏中分别定量了588、210、324和944个差异表达蛋白。这些差异表达蛋白具有组织特异性，除了八种蛋白在四种组织中共享。生物信息学分析揭示了eIF3a的广泛功能，包括细胞信号通路、免疫反应、代谢、防御反应、吞噬细胞和DNA复制。此外，还发现了一些与氧化应激相关的通路，包括氮代谢、过氧化物酶体、细胞色素P450药物代谢、丙酮酸代谢、PPAR信号通路、磷脂酶D信号通路、B细胞受体信号通路、铁死亡和粘着斑等[9]。

沉默EIF3A可以改善通过HDAC1和PTEN/PI3K/AKT通路引起的肺动脉高压。研究发现，EIF3A在肺动脉中过表达，并且抑制EIF3A的表达可以有效地改善MCT诱导的肺动脉高压和右心室肥厚，并抑制MCT诱导的血管重塑。在PASMCs中，EIF3A的敲低可以抑制PDGF-BB触发的增殖和细胞周期停滞，并下调增殖相关蛋白的表达。机制研究表明，HDAC1介导的PTEN/PI3K/AKT通路是PAH进展的主要机制。沉默EIF3A可以降低HDAC1的表达，并通过增加PTEN表达和抑制AKT磷酸化来抑制PASMCs的过度增殖。这些发现表明，靶向EIF3A可能代表治疗PAH的一种潜在方法[10]。

综上所述，eIF3a在多种癌症类型中发挥着重要作用，包括结直肠癌、NSCLC、结肠癌和HCC。eIF3a通过调节PI3K/AKT信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、糖酵解和细胞骨架重塑等机制来促进癌症的发生、转移和进展。此外，eIF3a还与营养胁迫反应、DNA损伤反应和肺动脉高压等生物学过程相关。因此，eIF3a是一个具有潜力的药物靶点，针对eIF3a的治疗策略可能为癌症和肺动脉高压等疾病的治疗提供新的思路和策略[1-10]。

参考文献：
1. Yin, Ji-Ye, Zhang, Jian-Ting, Zhang, Wei, Zhou, Hong-Hao, Liu, Zhao-Qian. 2017. eIF3a: A new anticancer drug target in the eIF family. In Cancer letters, 412, 81-87. doi:10.1016/j.canlet.2017.09.055. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29031564/
2. Huo, Chao, Wu, Disheng, Li, Xiaodan, Wang, Tianbao, Liu, Yi. 2024. eIf3a mediates malignant biological behaviors in colorectal cancer through the PI3K/AKT signaling pathway. In Cancer biology & therapy, 25, 2355703. doi:10.1080/15384047.2024.2355703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38782896/
3. Zheng, Ju-Yan, Zhu, Tao, Zhuo, Wei, Liu, Chong, Liu, Zhao-Qian. 2023. eIF3a sustains non-small cell lung cancer stem cell-like properties by promoting YY1-mediated transcriptional activation of β-catenin. In Biochemical pharmacology, 213, 115616. doi:10.1016/j.bcp.2023.115616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37211173/
4. Dong, Zizheng, Ojha, Anuj, Barlow, Lincoln, Liu, Jing-Yuan, Zhang, Jian-Ting. 2024. The eIF3a translational control axis in the Wnt/β-catenin signaling pathway and colon tumorigenesis. In Cancer letters, 605, 217303. doi:10.1016/j.canlet.2024.217303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39413959/
5. Zhang, Hao, Zhai, Xiangyu, Liu, Yanfeng, Jin, Bin, Guo, Deliang. 2023. NOP2-mediated m5C Modification of c-Myc in an EIF3A-Dependent Manner to Reprogram Glucose Metabolism and Promote Hepatocellular Carcinoma Progression. In Research (Washington, D.C.), 6, 0184. doi:10.34133/research.0184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37398932/
6. Shu, Xin Erica, Mao, Yuanhui, Jia, Longfei, Qian, Shu-Bing. 2021. Dynamic eIF3a O-GlcNAcylation controls translation reinitiation during nutrient stress. In Nature chemical biology, 18, 134-141. doi:10.1038/s41589-021-00913-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34887587/
7. Mei, Chao, Sun, Ze-En, Tan, Li-Ming, Li, Xi, Liu, Zhao-Qian. 2022. eIF3a-PPP2R5A-mediated ATM/ATR dephosphorylation is essential for irinotecan-induced DNA damage response. In Cell proliferation, 55, e13208. doi:10.1111/cpr.13208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35187743/
8. Mei, Chao, Liu, Chong, Gao, Ying, Li, Xi, Liu, Zhao-Qian. 2022. eIF3a Regulates Colorectal Cancer Metastasis via Translational Activation of RhoA and Cdc42. In Frontiers in cell and developmental biology, 10, 794329. doi:10.3389/fcell.2022.794329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35300416/
9. Zhuo, Wei, Chen, Juan, Jiang, Shilong, Gao, Ying, Liu, Zhaoqian. 2023. Proteomic profiling of eIF3a conditional knockout mice. In Frontiers in molecular biosciences, 10, 1160063. doi:10.3389/fmolb.2023.1160063. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37152897/
10. Yang, Hai-Tao, Wang, Guan, Zhu, Peng-Cheng, Xiao, Zhao-Yang. 2023. Silencing EIF3A ameliorates pulmonary arterial hypertension through HDAC1 and PTEN/PI3K/AKT pathway in vitro and in vivo. In Experimental cell research, 426, 113555. doi:10.1016/j.yexcr.2023.113555. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36921705/

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