Dnase1l3-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Dnase1l3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-02065

品系全称

C57BL/6JCya-Dnase1l3em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-13421-Dnase1l3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Dnase1l3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-02065) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
deoxyribonuclease 1-like 3
基因别称
DNasegamma,Dhp2,Lsd
染色体号
Chr 14 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_007870 | Ensembl: ENSMUST00000026315
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~4.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1314633Mice homozygous for a knock-out allele exhibit impaired necrosis-associated internucleosomal DNA fragmentation.
DNase1l3,也称为DNaseγ,是DNase1家族成员之一,属于脱氧核糖核酸内切酶。DNase1l3是一种分泌型酶,主要作用是消化来自凋亡细胞的细胞外染色质。DNase1l3在维持组织稳态和防止自身免疫疾病中发挥着重要作用。DNase1l3基因的突变与系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病的发生发展密切相关。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多系统自身免疫性疾病,具有高度的临床异质性。近年来,对SLE复杂遗传起源的新发现开始解释了这种临床变异。这些发现也为我们提供了对SLE发病机制中免疫机制的重要理解。多种新的单基因疾病已被描述,具有类似于狼疮的表型。这些可以按照与SLE疾病机制平行的生理途径进行组织。例如,负责DNA损伤修复(如TREX1)、核酸感受和I型干扰素过度产生(如STING、TREX1)、细胞凋亡(FASLG)、耐受性(PRKCD)以及自身抗原清除(DNase1l3)的基因。进一步研究单基因狼疮可能会导致SLE中基因型和表型之间更好的相关性。最终,根据遗传特征理解个别患者的能力可能会允许开发更针对性和个性化的治疗方法[5]。

DNase1l3基因的缺陷与单基因狼疮的发生发展密切相关。DNase1l3基因缺陷导致的单基因狼疮的临床表现异质性很大,主要累及肾脏、血液、关节、肠道、心肺系统等。临床表型与基因型无关。合并心肺受累的患者预后较差。DNase1l3基因缺陷以无义、剪切、移码、外显子缺失等无功能变异为主。对于起病年龄早、肾脏、关节、血液受累的系统性红斑狼疮疑似患儿需警惕DNase1l3基因缺陷的发生,合并心肺系统受累的患儿需密切监测病情进展以避免不良预后。对于全外显子组检测阴性患儿,需注意拷贝数变异的分析[3]。

DNase1l3基因缺陷的患者在免疫系统中表现出异常,包括干扰素信号通路的异常激活。研究发现,DNase1l3缺陷的患者中,干扰素刺激基因(ISG)的表达水平会短暂升高,但会随着疾病缓解而恢复正常。这与经典的I型干扰素病不同,后者通常表现为持续性的ISG表达升高。DNase1l3缺陷患者的临床表现包括狼疮性肾炎和皮肤病变,以及低补体性荨麻疹性血管炎综合征。此外,有报道称DNase1l3缺陷与抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)的阳性相关,并可能导致肺部病变[1]。

DNase1l3在细胞外的DNA片段化中起着重要作用。研究发现,DNase1l3基因突变的患者的血浆DNA片段长度和CC末端基序存在异常。此外,DNase1l3基因敲除小鼠的血浆DNA片段长度和CC末端基序频率也与野生型小鼠不同。通过腺相关病毒介导的DNase1l3基因转入DNase1l3基因敲除小鼠,可以恢复其血浆DNA片段长度和CC末端基序频率。这些发现表明DNase1l3在细胞外DNA片段化中起着重要作用,并通过细胞外的方式调节血浆DNA的长度和基序频率[4]。

DNase1l3在肝脏疾病中也发挥着重要作用。研究发现,DNase1l3基因在肝脏内皮细胞中表达,并且可以成为追踪肝脏窦状内皮细胞(LSECs)的标志基因。通过构建可诱导的Oit3-CreERT2转基因小鼠,可以更深入地研究LSECs在肝脏疾病中的作用和功能[2]。

DNase1l3在细胞周期的调控中也发挥着重要作用。研究发现,DNase1l3基因的过表达可以抑制肝细胞癌(HCC)细胞的增殖、集落形成、迁移和侵袭。DNase1l3通过CDK2与E2F1形成正反馈调节环,从而延迟细胞周期进程,抑制HCC的肿瘤发生。此外,DNase1l3还通过与β-catenin相互作用,促进其泛素化降解,进而抑制β-catenin的核转移,降低c-Myc、P21和P27的表达水平,从而抑制细胞周期和EMT信号通路。这些研究结果表明DNase1l3是一种新的HCC细胞周期调节因子和肿瘤抑制因子,有望成为HCC治疗的新靶点[6][7]。

综上所述,DNase1l3是一种重要的脱氧核糖核酸内切酶,参与细胞外DNA的消化、免疫系统的调节、肝脏疾病的发生发展和细胞周期的调控。DNase1l3基因的突变与系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的发生发展密切相关。进一步研究DNase1l3的功能和机制,有助于深入理解自身免疫疾病的发病机制和疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Tusseau, Maud, Lovšin, Ema, Samaille, Charlotte, Cimaz, Rolando, Belot, Alexandre. 2022. DNASE1L3 deficiency, new phenotypes, and evidence for a transient type I IFN signaling. In Journal of clinical immunology, 42, 1310-1320. doi:10.1007/s10875-022-01287-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35670985/
2. Li, Zhi-Wen, Ruan, Bai, Yang, Pei-Jun, Duan, Juan-Li, Wang, Lin. 2023. Oit3, a promising hallmark gene for targeting liver sinusoidal endothelial cells. In Signal transduction and targeted therapy, 8, 344. doi:10.1038/s41392-023-01621-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37696816/
3. Wang, W, Li, X L, Li, W D, Ma, M S, Song, H M. . [A monogenic lupus family caused by homozygous deletions of DNASE1L3 gene and literature review]. In Zhonghua er ke za zhi = Chinese journal of pediatrics, 60, 1276-1281. doi:10.3760/cma.j.cn112140-20220926-00839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36444430/
4. Chan, Rebecca W Y, Serpas, Lee, Ni, Meng, Reizis, Boris, Lo, Y M Dennis. 2020. Plasma DNA Profile Associated with DNASE1L3 Gene Mutations: Clinical Observations, Relationships to Nuclease Substrate Preference, and In Vivo Correction. In American journal of human genetics, 107, 882-894. doi:10.1016/j.ajhg.2020.09.006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33022220/
5. Lo, Mindy S. . Monogenic Lupus. In Current rheumatology reports, 18, 71. doi:10.1007/s11926-016-0621-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812953/
6. Li, Bo, Ge, Yu-Zhen, Yan, Wei-Wei, Jiang, Yi-Heng, Zuo, Shi. 2022. DNASE1L3 inhibits proliferation, invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma by interacting with β-catenin to promote its ubiquitin degradation pathway. In Cell proliferation, 55, e13273. doi:10.1111/cpr.13273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35748106/
7. Sun, Jiaqi, Wang, Xiyang, Shen, Qingsong, Yuan, Yufeng, Huang, Zan. 2022. DNASE1L3 inhibits hepatocellular carcinoma by delaying cell cycle progression through CDK2. In Cellular oncology (Dordrecht, Netherlands), 45, 1187-1202. doi:10.1007/s13402-022-00709-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36327092/