Dgcr6-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Dgcr6-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-02034

品系全称

C57BL/6JCya-Dgcr6em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-13353-Dgcr6-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Dgcr6-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-02034) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
DiGeorge syndrome critical region gene 6
基因别称
-
染色体号
Chr 16 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001289813.1 | Ensembl: ENSMUST00000066027
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~601 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
Dgcr6,也称为DiGeorge关键区域6,是一个编码假定的蛋白质的基因,其序列与果蝇的gonadal (gdl)基因高度相似。该基因在早期胚胎发生过程中表达,特别是在大脑、脊髓和咽弓中。Dgcr6基因位于小鼠16号染色体上,与人类22q11.2染色体区域中的DGCR6基因同源。人类DGCR6基因的缺失与DiGeorge综合征(DGS)有关,这是一种影响咽弓衍生物的发育缺陷,与22q11.2区域的缺失相关[1]。

Dgcr6基因在发育过程中起着重要作用,其表达模式表明它可能在22q11.2缺失相关的发育缺陷中发挥作用。在鸡模型中,DGCR6基因的表达模式在胚胎发育初期广泛,但逐渐限制在神经嵴细胞衍生的心血管细胞中。通过反病毒基因转导技术,向未迁移的神经嵴细胞传递DGCR6基因的正义和反义信息,发现DGCR6表达减弱的胚胎出现了类似于DiGeorge综合征的心血管异常。此外,该模型中来自DiGeorge关键区域的TBX-1、UFD1L和HIRA基因的表达谱也发生了改变[2]。

人类22q11染色体上的DGCR6基因存在两个功能副本,这是由于祖先位点的重复。这两个副本,即DGCR6和DGCR6L,在胎儿和成人组织中广泛表达。进化研究表明,这种重复至少有1200万年的历史,可能早在猫猴类从扁猴类分化之前就存在了。这些数据表明,这两个旁系同源基因都受到了进化压力,以保持其功能。此外,一个全长的人类内源性逆转录病毒K(HERV-K)前病毒在黑猩猩和人类分化后在sc11.1a位点整合[3]。

DGCR6基因的缺失在患有高脯氨酸血症(HPI)的患者中很常见,但不是自闭症谱系障碍(ASD)的强风险因素。研究发现,PRODH基因的缺失是HPI的强风险因素,但与ASD无关。这表明,HPI和ASD之间的关联可能是虚假的,或者是HPI仅存在于ASD患者的一小部分中[4]。

在一般人群中,22q11.2区域的拷贝数变异(CNV)与多种性状相关。研究发现,22q11.2区域的CNV与八个连续性状和九个二元性状显著相关。通过转录组全基因组孟德尔随机化(TWMR)评估了22q11.2基因表达水平对相关性状的因果效应,发现DGCR6表达增加可降低平均血小板体积,这与CNV效应一致[5]。

DGCR6基因位于DiGeorge关键区域的近端部分,与圆锥动脉干心脏缺陷有关。心脏异常是DiGeorge综合征的一个标志,大约80%的患者会出现。研究发现,在一些仅出现圆锥动脉干心脏缺陷的患者中,通过荧光原位杂交(FISH)检测不到22q11.2区域的缺失。然而,通过高分辨率阵列分析,发现两名患者在该区域的近端部分存在小的缺失或重复,该区域包含DGCR6和PRODH基因。DGCR6已被报道影响TBX1基因的表达。这些结果表明,除了TBX1基因之外,其他基因的剂量改变,可能是DGCR6,也可能导致DiGeorge综合征患者中出现的心脏缺陷[6]。

在22q11.2缺失综合征(22q11DS)患者中,DGCR6和DGCR6L的表达失调与精神病理学结果相关。22q11DS是最常见的人类微缺失综合征,其特征是症状高度可变。研究发现,22q11DS儿童中DGCR6的表达变异显著高于年龄和性别匹配的正常个体。患有焦虑症的22q11DS儿童中DGCR6的表达显著降低,尤其是在母染色体上存在缺失的个体中。这些发现表明,除了印记之外,还有其他表观遗传机制导致这些基因的失调,并导致22q11DS患者中的儿童精神病理学[7]。

DGCR6基因编码的蛋白质在多种细胞类型中表达,包括肿瘤细胞和正常细胞。研究发现,DGCR6和DGCR6L蛋白主要在细胞核中表达,以磷酸化形式存在,并在哺乳动物组织中具有不同的表达水平。DGCR6和DGCR6L蛋白可以影响邻近基因的表达,并参与多种生物学过程,包括细胞分化和发育[8]。

长链非编码RNA(lncRNA)在自身免疫性皮肤病中发挥重要作用。研究发现,在系统性硬化症(SSc)、皮肌炎(DM)和盘状红斑狼疮(CLE)中,多种lncRNA可能参与疾病的发病机制。例如,linc-DGCR6-1在DM中的表达可能靶向USP18蛋白,这是一种I型干扰素诱导蛋白,被认为是干扰素信号传导的关键调节因子[9]。

综上所述,Dgcr6基因在早期胚胎发生和发育过程中起着重要作用,其表达失调与多种疾病相关,包括DiGeorge综合征、高脯氨酸血症和自身免疫性皮肤病。Dgcr6基因的功能和表达调控机制仍在研究中,但已有研究表明,该基因在维持细胞和组织正常功能中发挥重要作用。进一步研究Dgcr6基因的功能和调控机制,有助于深入理解相关疾病的发病机制,并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Lindsay, E A, Baldini, A. . A mouse gene (Dgcr6) related to the Drosophila gonadal gene is expressed in early embryogenesis and is the homolog of a human gene deleted in DiGeorge syndrome. In Cytogenetics and cell genetics, 79, 243-7. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9605865/
2. Hierck, Beerend P, Molin, Danil G M, Boot, Marit J, Poelmann, Robert E, Gittenberger-de Groot, Adriana C. . A chicken model for DGCR6 as a modifier gene in the DiGeorge critical region. In Pediatric research, 56, 440-8. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15333760/
3. Edelmann, L, Stankiewicz, P, Spiteri, E, Lupski, J R, Morrow, B E. . Two functional copies of the DGCR6 gene are present on human chromosome 22q11 due to a duplication of an ancestral locus. In Genome research, 11, 208-17. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11157784/
4. Richard, Anne Claire, Rovelet-Lecrux, Anne, Delaby, Elsa, Betancur, Catalina, Campion, Dominique. 2016. The 22q11 PRODH/DGCR6 deletion is frequent in hyperprolinemic subjects but is not a strong risk factor for ASD. In American journal of medical genetics. Part B, Neuropsychiatric genetics : the official publication of the International Society of Psychiatric Genetics, 171B, 377-82. doi:10.1002/ajmg.b.32416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26978485/
5. Zamariolli, Malú, Auwerx, Chiara, Sadler, Marie C, Melaragno, Maria Isabel, Kutalik, Zoltán. 2023. The impact of 22q11.2 copy-number variants on human traits in the general population. In American journal of human genetics, 110, 300-313. doi:10.1016/j.ajhg.2023.01.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36706759/
6. Gao, Wenming, Higaki, Takashi, Eguchi-Ishimae, Minenori, Ishii, Eiichi, Eguchi, Mariko. 2015. DGCR6 at the proximal part of the DiGeorge critical region is involved in conotruncal heart defects. In Human genome variation, 2, 15004. doi:10.1038/hgv.2015.4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27081520/
7. Das Chakraborty, R, Bernal, A J, Schoch, K, Jirtle, R L, Shashi, V. 2012. Dysregulation of DGCR6 and DGCR6L: psychopathological outcomes in chromosome 22q11.2 deletion syndrome. In Translational psychiatry, 2, e105. doi:10.1038/tp.2012.31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22832905/
8. Pfuhl, Thorsten, Dürr, Matthias, Spurk, Andreas, Kremmer, Elisabeth, Grässer, Friedrich A. 2005. Biochemical characterisation of the proteins encoded by the DiGeorge critical region 6 (DGCR6) genes. In Human genetics, 117, 70-80. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15821931/
9. Muntyanu, Anastasiya, Le, Michelle, Ridha, Zainab, Lefrançois, Philippe, Netchiporouk, Elena. 2021. Novel role of long non-coding RNAs in autoimmune cutaneous disease. In Journal of cell communication and signaling, 16, 487-504. doi:10.1007/s12079-021-00639-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34346026/