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Cyp4a14-flox 基因敲除小鼠

Cyp4a14-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Cyp4a14-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01979

品系全称

C57BL/6JCya-Cyp4a14em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-13119-Cyp4a14-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Cyp4a14-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01979) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
cytochrome P450, family 4, subfamily a, polypeptide 14
基因别称
-
染色体号
Chr 4 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_007822 | Ensembl: ENSMUST00000030487
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~1.6 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1096550Male mice homozygous for disruption of this gene display high blood pressure. Blood pressure is elevated in females as well to levels comparable to normotensive males.
更多信息
Cyp4a14是一种编码细胞色素P450酶的基因，属于细胞色素P450家族。细胞色素P450酶是一类重要的血红素蛋白，参与多种生物合成和代谢途径，包括类固醇激素的合成、药物代谢、以及脂肪酸的ω-羟基化。Cyp4a14基因位于小鼠的Cyp4a和Cyp4b基因簇中，与大鼠的CYP4A2和CYP4A3基因具有序列相似性。Cyp4a14基因的转录起始位点上游有一个富含GC的序列，包含12个外显子，其全长约为13 kb。Cyp4a14基因在肝脏中可被过氧化物酶体增殖剂如甲基氯芬那特高度诱导表达，但不存在性别差异。与之相对，Cyp4a12基因在雄性小鼠的肝脏和肾脏中高度表达，但在雌性小鼠中表达水平很低，并且对睾酮处理有反应[1]。

研究表明，Cyp4a14在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发病机制中起着重要作用。在NAFLD患者和小鼠模型中，肝脏Cyp4a表达水平上调。过表达Cyp4a14会导致小鼠出现脂肪肝表型，并显著增加肝脏脂肪酸转运蛋白（FAT/CD36）的表达。相反，Cyp4a14基因敲除小鼠在高脂肪饮食或蛋氨酸和胆碱缺乏饮食下表现出肝脏脂质积累减少，FAT/CD36表达降低，并且肝脏炎症和纤维化明显减轻。这些发现表明Cyp4a14在NAFLD的发病机制中起着重要作用，可能成为治疗NAFLD的潜在靶点[2]。

Cyp4a14基因在肝吸虫病治疗中的作用也受到关注。研究发现，Cyp4a14基因在小鼠肝脏中的表达受到抗虫药物吡喹酮的影响。吡喹酮处理后，肝脏中Cyp4a14基因的表达水平升高，这可能与吡喹酮对肝脏的影响有关。此外，Cyp4a14基因的表达还受到H19长非编码RNA（lncRNA）和miR-130b-3p的调控，形成了一个H19/miR-130b-3p/Cyp4a14调控轴，这可能是吡喹酮治疗肝吸虫病的重要机制[3]。

Cyp4a14基因的缺失对肾脏功能和血管运动活性有显著影响。Cyp4a14基因敲除小鼠的收缩压升高，肾脏对血管紧张素II或去甲肾上腺素的血管反应增强，但对KCl等非G蛋白偶联受体激动剂的反应没有变化。Cyp4a14基因敲除小鼠的肾脏对非水解性GTP类似物或NaF（4）等G蛋白激活剂的血管反应也增强。然而，Cyp4a14基因敲除小鼠的肾脏对血管舒张剂如缓激肽或阿朴辛宁的反应减弱。这些变化伴随着20-羟基二十碳四烯酸（20-HETE）合成的增加、肾脏一氧化氮（NO）产生的减少、脂质过氧化物的增加以及血管NADPH氧化酶活性的增加。这些结果表明，Cyp4a14基因的缺失会导致肾脏功能紊乱和血管运动活性异常[4]。

肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）在全身脂肪酸稳态中起着关键作用，并对NAFLD具有保护作用。肝细胞特异性PPARα敲除小鼠在禁食和两种非酒精性脂肪肝模型中表现出肝脂质积累增加，这表明肝细胞PPARα在脂肪酸分解代谢中起着重要作用。此外，肝细胞特异性PPARα敲除小鼠在禁食时表现出急性PPARα依赖性肝细胞活性，这与循环游离脂肪酸的增加一致。禁食导致PPARα敲除小鼠出现轻度低血糖和低体温，这表明PPARα活性在非肝组织中也起着重要作用。这些发现强调了肝细胞PPARα作为NAFLD治疗药物的潜力[5]。

Cyp4a14基因在骨骼肌损伤后的再生中也起着重要作用。Cyp4a14基因敲除小鼠在损伤后15天，再生肌纤维的横截面积显著减小，纤维化面积显著增加。Cyp4a14基因敲除小鼠的Ki-67阳性增殖细胞比例以及与分化相关的基因Myod1和Myog的mRNA水平显著低于野生型小鼠。此外，Cyp4a14基因敲除小鼠在损伤后3天，炎症细胞标记基因CD45和CD11b的mRNA表达以及Mac-2阳性巨噬细胞的数量显著低于野生型小鼠。这些结果表明，Cyp4a14基因在骨骼肌损伤后的再生中起着重要作用[6]。

Cyp4a14基因在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发生发展中起着关键作用。GSDMD蛋白在NASH患者和肥胖小鼠的肝脏组织中表达上调，并且与NASH的活动评分和纤维化程度相关。GSDMD基因敲除小鼠在MCD饮食诱导的NASH模型中表现出肝脂肪变性、炎症程度降低。GSDMD基因敲除小鼠的肝脏中，脂质合成基因Srebp1c的表达减少，而脂质分解代谢基因Pparα、Aco、Lcad、Cyp4a10和Cyp4a14的表达上调。这些结果表明，GSDMD作为细胞焦亡的执行者，在NASH的发生发展中起着重要作用[7]。

Cyp4a14基因在胆汁淤积性肝纤维化中也起着重要作用。在胆总管结扎（BDL）诱导的肝纤维化模型中，Cyp4a14基因的表达水平显著降低。Cyp4a14基因敲除小鼠在BDL诱导的肝纤维化模型中表现出肝纤维化加重，而Cyp4a14基因过表达小鼠则表现出肝纤维化减轻。这些结果表明，Cyp4a14基因在胆汁淤积性肝纤维化中起着重要作用，可能成为治疗胆汁淤积性肝纤维化的潜在靶点[8]。

Cyp4a14基因在糖尿病肾病（DN）中也发挥着重要作用。在糖尿病小鼠的肾脏中，Cyp4a14基因的表达水平显著升高。siRNA介导的Cyp4a14基因沉默可以抑制肾小球系膜细胞的增殖和纤维化，这表明Cyp4a14基因可能是糖尿病肾病治疗的潜在靶点[9]。

Cyp4a14基因的缺失会导致高血压，并且这种高血压在雄性小鼠中更为严重，可能与雄激素过剩有关。Cyp4a14基因敲除小鼠的肾脏近端小管吸收能力升高，近端小管刷状缘膜上的钠-氢交换蛋白3（NHE3）的表达量几乎比野生型小鼠高两倍。这些结果表明，Cyp4a14基因的缺失会导致肾脏近端小管吸收过度，从而引起高血压[10]。

综上所述，Cyp4a14基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括脂肪酸代谢、肝脏疾病、肾脏疾病、骨骼肌再生以及高血压。Cyp4a14基因的异常表达与多种疾病的发生发展密切相关，可能成为治疗这些疾病的重要靶点。进一步研究Cyp4a14基因的功能和机制，有助于深入理解其生物学作用，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Heng, Y M, Kuo, C S, Jones, P S, Gray, T J, Bell, D R. . A novel murine P-450 gene, Cyp4a14, is part of a cluster of Cyp4a and Cyp4b, but not of CYP4F, genes in mouse and humans. In The Biochemical journal, 325 ( Pt 3), 741-9. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9271096/
2. Zhang, Xiaoyan, Li, Sha, Zhou, Yunfeng, Gustafsson, Jan-Åke, Guan, Youfei. 2017. Ablation of cytochrome P450 omega-hydroxylase 4A14 gene attenuates hepatic steatosis and fibrosis. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114, 3181-3185. doi:10.1073/pnas.1700172114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28270609/
3. Ma, Rui, Liu, Qiang, Liu, Zimo, Cheng, Mei, Dong, Zhouyan. 2023. H19/Mir-130b-3p/Cyp4a14 potentiate the effect of praziquantel on liver in the treatment of Schistosoma japonicum infection. In Acta tropica, 247, 107012. doi:10.1016/j.actatropica.2023.107012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37659685/
4. Fidelis, Paul, Wilson, Leticia, Thomas, Kayama, Villalobos, Mayra, Oyekan, Adebayo O. 2010. Renal function and vasomotor activity in mice lacking the Cyp4a14 gene. In Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.), 235, 1365-74. doi:10.1258/ebm.2010.009233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20943934/
5. Montagner, Alexandra, Polizzi, Arnaud, Fouché, Edwin, Wahli, Walter, Guillou, Hervé. 2016. Liver PPARα is crucial for whole-body fatty acid homeostasis and is protective against NAFLD. In Gut, 65, 1202-14. doi:10.1136/gutjnl-2015-310798. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26838599/
6. Zhang, Cong-Cong, Han, Ying-Chun, Cheng, Nai-Xuan, DU, Jie. . [Effect of arachidonic acid cytochrome P450ω hydroxylase Cyp4a14 gene knockout on skeletal muscle regeneration after injury]. In Sheng li xue bao : [Acta physiologica Sinica], 73, 577-583. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34405214/
7. Xu, Bing, Jiang, Mingzuo, Chu, Yi, Wu, Kaichun, Liang, Jie. 2017. Gasdermin D plays a key role as a pyroptosis executor of non-alcoholic steatohepatitis in humans and mice. In Journal of hepatology, 68, 773-782. doi:10.1016/j.jhep.2017.11.040. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29273476/
8. Li, Sha, Wang, Chenghai, Zhang, Xiaxia, Su, Wen. 2021. Cytochrome P450 Omega-Hydroxylase 4a14 Attenuates Cholestatic Liver Fibrosis. In Frontiers in physiology, 12, 688259. doi:10.3389/fphys.2021.688259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34135776/
9. Wang, Suyu, Chen, Xin, Wang, Min, Yan, Qin, Lu, Weiping. 2017. SiRNA-Cyp4a14 and diabetic nephropathy: silencing of Cyp4a14 by siRNA inhibits proliferation and fibrosis of mesangial cells. In International journal of clinical and experimental pathology, 10, 11909-11917. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31966555/
10. Quigley, Raymond, Chakravarty, Sumana, Zhao, Xueying, Imig, John D, Capdevila, Jorge H. 2009. Increased renal proximal convoluted tubule transport contributes to hypertension in Cyp4a14 knockout mice. In Nephron. Physiology, 113, p23-8. doi:10.1159/000235774. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19713718/

资料下载

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