Cybb-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Cybb-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01953

品系全称

C57BL/6JCya-Cybbem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-13058-Cybb-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Cybb-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01953) were purchased from Cyagen.
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cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
cytochrome b-245, beta polypeptide
基因别称
CGD91-phox,Cgd,Cyd,Nox2,gp91-1,gp91phox
染色体号
Chr X (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_007807 | Ensembl: ENSMUST00000015484
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 5
敲除长度
~1.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:88574Nullizygous mice show alterations in acute inflammation, synaptic plasticity, memory, metastatic potential, susceptibility to infection and induced GI injury, inflammatory response to chemical peritonitis, vascular response to Ang II, hypoxia-induced LV remodeling, and L-NAME-caused renal responses. Homozygotes for a null allele show postnatal lethality, decreased birth weight, cardiac septal and valve defects, and impaired atrioventricular cushion development.
CYBB,也称为gp91phox,是位于X染色体上的一种基因,编码的是NADPH氧化酶复合物中的gp91phox亚基。NADPH氧化酶是一种重要的酶复合物,存在于吞噬细胞中,负责生成超氧化物和其他下游的活性氧物质,这对于杀灭微生物至关重要。CYBB基因的突变会导致X连锁慢性肉芽肿病(X-CGD),这是一种原发性免疫缺陷病,患者易受真菌和细菌感染。X-CGD是由于吞噬细胞无法有效消除感染而引起的。

在慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)中,巨噬细胞的浸润,特别是M2型巨噬细胞,在疾病的发生发展中起着关键作用。研究已经发现了与M2巨噬细胞相关的92个差异表达基因(DEGs),其中CYBB基因被确定为潜在的M2巨噬细胞相关生物标志物,为CRSwNP的发病机制提供了新的见解[1]。此外,CYBB基因的表达在X-CGD患者中受到调控。通过生物信息学指导的方法,研究人员设计了一种慢病毒载体(LV),能够重现CYBB基因的生理性调节和表达。与目前用于X-CGD治疗的LV相比,这种新型LV表现出更好的基因转移效率和治疗效果[2]。

在败血症中,中性粒细胞胞外陷阱(NETs)在器官功能障碍中起着关键作用。通过机器学习算法,研究人员发现了与NETs相关的7个基因,其中CYBB和FCAR基因被确定为败血症患者不良生存的独立预测因子。此外,研究发现硫磺素(SFN)能够显著减轻败血症小鼠的NETs表达和损伤,并伴随全血CYBB mRNA水平的降低,这表明CYBB基因可能成为败血症治疗的潜在靶点[3]。

在X-CGD中,CYBB基因的突变导致了吞噬细胞功能障碍。通过功能分析和基因测序,研究人员发现了CYBB基因的几个新突变,这些突变位于基因的不同外显子上,导致了gp91phox蛋白表达的异常和NADPH氧化酶活性的受损。这突出了早期诊断和终身预防在X-CGD治疗中的重要性[4]。

在X-CGD的基因治疗中,尽管患者的感染得到了控制,但基因治疗后的患者出现了骨髓增生异常综合征(MDS)。研究发现,病毒整合到MECOM位点导致了克隆性造血,并且在细胞中发现了APOBEC3介导的超突变。这些发现揭示了X-CGD基因治疗中白血病发生的复杂机制[5]。

为了研究X-CGD突变的功能影响,研究人员使用CRISPR-Cas9技术构建了一个CYBB敲除的PLB-985细胞模型。通过这个模型,研究人员发现了一个X-CGD患者的G412E突变导致NOX2蛋白无法将NADPH电子供体结合到其结合位点上,从而解释了患者中性粒细胞中缺乏超氧阴离子的产生[6]。

在糖尿病肾病(DKD)中,多种程序性细胞死亡(PCD)途径的激活与肾功能下降有关。研究发现,CYBB基因是DKD中4个核心死亡基因之一,构建的细胞死亡相关风险评分(CDS)在DKD患者中显示出高度的预测性能。这表明CYBB基因可能成为DKD治疗的潜在靶点[7]。

NF-κB是CYBB基因表达的重要调节因子。研究发现,NF-κB结合位点位于CYBB基因上游15 kb的DNase I超敏感位点HS-II。通过染色质免疫沉淀和染色体构象捕获(3C)实验,研究人员证实了NF-κB与CYBB启动子区域的物理相互作用。此外,NF-κB活性的抑制导致了CYBB表达的降低,这表明NF-κB在CYBB基因的调节中起着重要作用[8]。

在缺血性脑卒中(IS)中,铁死亡被认为在其发病机制中起着重要作用。通过生物信息学分析,研究人员发现了与铁死亡相关的4个候选基因,其中CYBB基因与HIF-1信号通路相关。研究发现,地美托咪定能够通过抑制铁死亡来减轻IS小鼠的神经元损伤和炎症反应,这表明CYBB基因可能成为IS治疗的潜在靶点[9]。

综上所述,CYBB基因在多种疾病中发挥着重要作用,包括X-CGD、CRSwNP、败血症、DKD和IS。CYBB基因的突变或表达异常会导致吞噬细胞功能障碍、免疫反应异常和细胞死亡途径的激活,从而影响疾病的发病机制和进展。对CYBB基因的深入研究有助于揭示这些疾病的分子机制,并为开发新的治疗方法提供理论基础。

参考文献:
1. Zhu, Ying, Sun, Xiwen, Tan, Shaolin, Lin, Hai, Zhang, Weitian. 2022. M2 macrophage-related gene signature in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. In Frontiers in immunology, 13, 1047930. doi:10.3389/fimmu.2022.1047930. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36466903/
2. Wong, Ryan L, Sackey, Sarah, Brown, Devin, Hollis, Roger P, Kohn, Donald B. . Lentiviral gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease recapitulates endogenous CYBB regulation and expression. In Blood, 141, 1007-1022. doi:10.1182/blood.2022016074. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36332160/
3. You, GuoHua, Zhao, XueGang, Liu, JianRong, Sui, Xin, Yi, HuiMin. 2023. Machine learning-based identification of CYBB and FCAR as potential neutrophil extracellular trap-related treatment targets in sepsis. In Frontiers in immunology, 14, 1253833. doi:10.3389/fimmu.2023.1253833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37901228/
4. Gul, Irum, Khan, Taj Ali, Akbar, Noor Ul, Ali, Rehman, Khan, Shahid Niaz. 2023. Novel mutations in CYBB Gene Cause X-linked chronic Granulomatous Disease in Pakistani patients. In Italian journal of pediatrics, 49, 95. doi:10.1186/s13052-023-01496-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37533075/
5. Uchiyama, Toru, Kawai, Toshinao, Nakabayashi, Kazuhiko, Nunoi, Hiroyuki, Onodera, Masafumi. 2023. Myelodysplasia after clonal hematopoiesis with APOBEC3-mediated CYBB inactivation in retroviral gene therapy for X-CGD. In Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 31, 3424-3440. doi:10.1016/j.ymthe.2023.09.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37705244/
6. Beaumel, Sylvain, Verbrugge, Lucile, Fieschi, Franck, Stasia, Marie José. . CRISPR-gene-engineered CYBB knock-out PLB-985 cells, a useful model to study functional impact of X-linked chronic granulomatous disease mutations: application to the G412E X91+-CGD mutation. In Clinical and experimental immunology, 212, 156-165. doi:10.1093/cei/uxad028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36827093/
7. Luo, Yuanyuan, Liu, Lerong, Zhang, Cheng. 2023. Identification and analysis of diverse cell death patterns in diabetic kidney disease using microarray-based transcriptome profiling and single-nucleus RNA sequencing. In Computers in biology and medicine, 169, 107780. doi:10.1016/j.compbiomed.2023.107780. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38104515/
8. Frazão, Josias B, Thain, Alison, Zhu, Zhiqing, Condino-Neto, Antonio, Newburger, Peter E. . Regulation of CYBB Gene Expression in Human Phagocytes by a Distant Upstream NF-κB Binding Site. In Journal of cellular biochemistry, 116, 2008-17. doi:10.1002/jcb.25155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25752509/
9. Liu, Chang, Li, Zhixi, Xi, Hongjie. 2022. Bioinformatics analysis and in vivo validation of ferroptosis-related genes in ischemic stroke. In Frontiers in pharmacology, 13, 940260. doi:10.3389/fphar.2022.940260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36506580/