Cln3-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Cln3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01759

品系全称

C57BL/6JCya-Cln3em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-12752-Cln3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Cln3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01759) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
CLN3 lysosomal/endosomal transmembrane protein, battenin
基因别称
-
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001146311 | Ensembl: ENSMUST00000084589
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 7~9
敲除长度
~1.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:107537Nullizygous mutations can result in neuronal ceroid lipofuscinosis, degeneration of the retina, cerebral cortex and cerebellum, hypertrophy of hippocampal interneuron populations, gliosis, neurological deficits, and premature death. Homozygotes for a null allele show impaired water and K+ balance.
Cln3基因编码一个在人类疾病中具有重要意义的蛋白质。这个基因的突变与多种疾病有关,包括儿童中最常见的神经退行性疾病——神经元蜡样脂褐质沉积症(Batten病)。CLN3蛋白是一个多跨膜蛋白,主要定位于细胞内的溶酶体和内体。尽管CLN3蛋白的确切功能尚未完全阐明,但越来越多的证据表明它在内吞作用、自噬和溶酶体功能中发挥着重要作用。CLN3缺陷模型系统中,内吞作用、自噬和溶酶体功能缺陷是常见现象。然而,这些缺陷背后的分子机制尚未完全阐明。现有的研究表明,CLN3可能在调节细胞骨架和细胞骨架相关蛋白方面发挥作用,以连接细胞膜,调节膜复合物如通道/转运蛋白的功能,并通过调节小GTP酶的功能来有效介导囊泡运动和膜动力学[6]。

CLN3蛋白的缺失会导致多种生理和病理变化。首先,CLN3的缺失会导致溶酶体中甘油磷脂二酯(GPDs)的显著积累。GPDs是甘油磷脂降解的最终产物,在CLN3缺陷的细胞和动物模型中,GPDs的积累会导致溶酶体磷脂酶的活性受到抑制,进而导致有毒的溶血磷脂的积累[1,5]。此外,CLN3的缺失还会导致视网膜色素上皮细胞(RPE)的代谢障碍和自噬诱导。在CLN3缺陷的动物模型中,RPE细胞的代谢功能受损,导致线粒体氧消耗、糖酵解、三羧酸循环和ATP产生减少。同时,CLN3的缺失还会诱导RPE细胞中的自噬过程,并上调自噬-溶酶体系统的基因表达[2]。这些变化最终导致视网膜功能障碍,包括视力丧失和视网膜色素上皮细胞的萎缩或退化。

除了上述功能外,CLN3还在细胞内吞作用和细胞膜动态中发挥作用。CLN3的缺失会导致内吞作用的缺陷,影响细胞内物质的运输和降解。此外,CLN3的缺失还会导致细胞骨架的紊乱,进而影响细胞形态和功能。这些变化可能导致细胞内物质运输和信号传递的异常,进而导致细胞功能的紊乱和疾病的发生[6]。

为了治疗CLN3疾病,研究者们已经探索了多种治疗方法。基因治疗是一种很有前景的治疗方法,通过将正常的CLN3基因导入患者体内,以纠正CLN3基因的缺陷。例如,一项研究利用小鼠模型测试了AAV9基因治疗的安全性和有效性。研究结果表明,AAV9基因治疗能够有效地表达人类CLN3基因,并持续地改善CLN3疾病小鼠的病理特征和行为表现[3]。此外,免疫抑制剂、抗炎药和其他药物也被研究作为潜在的治疗方法[4]。

总之,CLN3基因编码一个多功能的蛋白质,它在细胞内吞作用、自噬、溶酶体功能和细胞骨架调节中发挥着重要作用。CLN3的缺失会导致多种生理和病理变化,包括溶酶体中GPDs的积累、视网膜功能障碍和细胞骨架紊乱等。为了治疗CLN3疾病,研究者们已经探索了多种治疗方法,包括基因治疗、免疫抑制剂和抗炎药等。这些研究进展为理解CLN3的功能和开发有效的治疗方法提供了重要的基础。

参考文献:
1. Nyame, Kwamina, Hims, Andy, Aburous, Aya, Ori, Alessandro, Abu-Remaileh, Monther. 2024. Glycerophosphodiesters inhibit lysosomal phospholipid catabolism in Batten disease. In Molecular cell, 84, 1354-1364.e9. doi:10.1016/j.molcel.2024.02.006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38447580/
2. Zhong, Yu, Mohan, Kabhilan, Liu, Jinpeng, Kleinman, Mark E, Wang, Qing Jun. 2020. Loss of CLN3, the gene mutated in juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis, leads to metabolic impairment and autophagy induction in retinal pigment epithelium. In Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease, 1866, 165883. doi:10.1016/j.bbadis.2020.165883. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32592935/
3. Johnson, Tyler B, Brudvig, Jon J, Likhite, Shibi, Meyer, Kathrin, Weimer, Jill M. 2023. Early postnatal administration of an AAV9 gene therapy is safe and efficacious in CLN3 disease. In Frontiers in genetics, 14, 1118649. doi:10.3389/fgene.2023.1118649. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37035740/
4. Augustine, Erika F, Mink, Jonathan W. . Juvenile NCL (CLN3 Disease): Emerging Disease-Modifying Therapeutic Strategies. In Pediatric endocrinology reviews : PER, 13 Suppl 1, 655-62. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27491213/
5. Heins-Marroquin, Ursula, Singh, Randolph R, Perathoner, Simon, Schymanski, Emma L, Linster, Carole L. 2024. CLN3 deficiency leads to neurological and metabolic perturbations during early development. In Life science alliance, 7, . doi:10.26508/lsa.202302057. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38195117/
6. Cotman, Susan L, Lefrancois, Stéphane. 2021. CLN3, at the crossroads of endocytic trafficking. In Neuroscience letters, 762, 136117. doi:10.1016/j.neulet.2021.136117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34274435/