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Cldn4-flox 基因敲除小鼠

Cldn4-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Cldn4-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01752

品系全称

C57BL/6JCya-Cldn4em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-12740-Cldn4-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Cldn4-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01752) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
claudin 4
基因别称
Cep-r，Cpetr，Cpetr1
染色体号
Chr 5 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_009903.2 | Ensembl: ENSMUST00000051401
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 1
敲除长度
~2137 bp
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1313314Mice homozygous for a knock-out allele exhibit hydropherosis due to kidney pelvis and ureteral urothelium proliferation that leads to impaired calcium and chloride ion reabsorbtion and premature death.
更多信息
Cldn4，也称为Claudin 4，是一种在紧密连接中表达的跨膜蛋白，属于claudin家族成员。紧密连接是细胞间连接的一种类型，负责维持上皮和内皮细胞的屏障功能。Cldn4在多种生理和病理过程中发挥作用，包括细胞迁移、侵袭、细胞凋亡、细胞增殖和血管生成等。Cldn4的表达异常与多种癌症的发生和发展相关，包括膀胱癌、肺癌、卵巢癌和乳腺癌等。

在膀胱癌中，Cldn4的表达与癌症的进展和恶性表型相关。研究发现，Cldn4基因启动子区域的低甲基化与膀胱尿路上皮癌（BUC）的恶性表型相关。在低甲基化的情况下，Cldn4的表达增加，细胞增殖、干细胞特性和上皮-间质转化也增加。使用去甲基化剂aza-2'-deoxycytidine（AZA）处理人类BUC细胞系会导致Cldn4表达过度，并增加未整合到紧密连接中的Cldn4单体。未整合到紧密连接中的Cldn4被发现与整合素β1结合，并增加细胞的干细胞特性、耐药性和转移能力，以及表现出抗凋亡效应，这可能是通过FAK磷酸化介导的，而Cldn4的敲低会减少FAK的磷酸化[1]。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，Cldn4的表达与恶性胸腔积液（MPE）的复发相关。研究发现，Cldn4+的癌症细胞在复发性MPE中显著富集，并且与上皮细胞粘附分子（EpCAM）和紧密连接和粘附连接的激活相关。在复发性MPE中，Cldn4的表达与E74 Like ETS转录因子3（ELF3）、EpCAM和肿瘤相关钙信号转导蛋白2（TACSTD2）的表达呈正相关，并且与缺氧诱导因子1α（HIF1A）和血管内皮生长因子A（VEGFA）的表达相关。此外，Cldn4的表达与患者的总生存期（OS）呈负相关，表明Cldn4可能作为预测NSCLC患者复发性MPE的生物标志物[2]。

在结肠癌中，Cldn4的表达与转化生长因子β（TGFβ）信号通路相关。研究发现，肠道SMAD4的缺失导致结肠通透性增加，并且Cldn2和Cldn8的表达增加，而Cldn3、Cldn4和Cldn7的表达减少。TGFβ1/BMP2处理可以增加结肠上皮细胞的跨上皮电阻（TER）。在人炎症性肠病（IBD）/结肠癌标本中，SMAD4、CLDN4、CLDN7和CLDN8的表达减少，而CLDN2的表达增加。这表明TGFβ信号通路调节结肠上皮细胞中紧密连接蛋白的表达和屏障功能[3]。

在卵巢癌中，Cldn4的表达与患者的预后相关。研究发现，Cldn4的表达在卵巢癌组织中显著高于非肿瘤组织。Cldn4高表达的患者预测较短的总生存期（OS）和疾病特异性生存期（DSS）。此外，Cldn4的表达与Th17细胞、NK CD56bright细胞呈正相关，而与Th2细胞、浆细胞样树突状细胞（pDC）和Th细胞呈负相关。这表明Cldn4可能作为预测卵巢癌患者临床结局和免疫浸润程度的生物标志物[4]。

在乳腺癌中，Cldn4的表达与细胞迁移和侵袭相关。研究发现，Cldn4的表达与p21-activated kinase 4（PAK4）的表达呈正相关。PAK4的敲低抑制了Cldn4的表达，并显著抑制了细胞迁移和侵袭。相反，恢复Cldn4的表达可以逆转PAK4敲低对迁移和侵袭的抑制。此外，CCAAT/enhancer-binding protein β（CEBPB）被发现是Cldn4的一个新的转录调控因子，并且PAK4可以增强CEBPB在Thr-235位点的磷酸化。这表明PAK4介导的CEBPB激活上调Cldn4的表达，从而促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭[5]。

在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中，Cldn4的表达与肺泡Ⅱ型细胞（AT2）向肺泡Ⅰ型细胞（AT1）的转化相关。研究发现，PM2.5暴露可以显著降低AT2向AT1的转化，并且在PM2.5处理的肺泡上皮细胞中，Cldn4的表达在分化第4天显著降低。此外，RNA测序结果显示，PM2.5暴露导致与AT2向AT1转化相关的关键信号通路发生显著改变，包括Wnt信号通路、MAPK信号通路和调节干细胞多能性的信号通路。这表明Cldn4在PM2.5诱导的COPD小鼠模型中发挥着重要作用，并揭示了调节AT2向AT1转化过程的信号通路[6]。

在子宫内膜容受性方面，Cldn4的表达与NSUN2介导的m5C甲基化相关。研究发现，NSUN2在增殖阶段的子宫内膜上皮细胞中广泛表达，并且NSUN2过表达可以升高m5C水平和促进细胞增殖和自噬。NSUN2过表达可以降低胚胎附着效率，并且与STAT1和MMP14 mRNA表达的增加相关。NSUN2通过与Cldn4的m5C修饰相互作用，并且NSUN2过表达或敲低会导致Cldn4的相似变化趋势。此外，NSUN2过表达可以增加Cldn4的H3K9ac修饰，从而上调Cldn4 mRNA的表达。这表明NSUN2介导的m5C甲基化与子宫内膜容受性受损相关，并可能为治疗反复种植失败（RIF）提供新的思路[7]。

在勃起功能障碍（ED）中，Cldn4的表达与阴茎海绵体平滑肌细胞（CCSMCs）的纤维化反应相关。研究发现，Cldn4在糖尿病ED和神经损伤型ED大鼠的海绵体组织中表达增加。缺氧可以增加Cldn4的表达，并激活JNK信号通路，从而加剧CCSMCs的纤维化。Cldn4在CCSMCs中的过表达激活了JNK信号通路，并增加了纤维化蛋白的表达。此外，在Cldn4过表达的鼠海绵体中，JNK信号通路被激活，局部纤维化增加，勃起功能受损。这表明Cldn4在海绵体缺氧中发挥着重要作用，并且靶向Cldn4可能为ED治疗提供新的思路[8]。

综上所述，Cldn4在多种生理和病理过程中发挥着重要作用，包括细胞迁移、侵袭、细胞凋亡、细胞增殖、血管生成、肺泡细胞转化和子宫内膜容受性等。Cldn4的表达异常与多种癌症的发生和发展相关，包括膀胱癌、肺癌、卵巢癌和乳腺癌等。此外，Cldn4的表达还与慢性阻塞性肺疾病和勃起功能障碍等疾病相关。Cldn4的研究有助于深入理解细胞间连接和屏障功能的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Maesaka, Fumisato, Kuwada, Masaomi, Horii, Shohei, Fujimoto, Kiyohide, Kuniyasu, Hiroki. 2022. Hypomethylation of CLDN4 Gene Promoter Is Associated with Malignant Phenotype in Urinary Bladder Cancer. In International journal of molecular sciences, 23, . doi:10.3390/ijms23126516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35742959/
2. Zhang, Xiaoshen, Wang, Xuanhe, Wen, Yaokai, Zhou, Caicun, Wu, Fengying. . Single-cell transcriptomics reveal metastatic CLDN4+ cancer cells underlying the recurrence of malignant pleural effusion in patients with advanced non-small-cell lung cancer. In Clinical and translational medicine, 14, e1649. doi:10.1002/ctm2.1649. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38629624/
3. Marincola Smith, Paula, Choksi, Yash A, Markham, Nicholas O, Means, Anna L, Beauchamp, R Daniel. 2021. Colon epithelial cell TGFβ signaling modulates the expression of tight junction proteins and barrier function in mice. In American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology, 320, G936-G957. doi:10.1152/ajpgi.00053.2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33759564/
4. Hu, Pan, Lei, Li, Wang, Ying, Jiang, Ni, Liu, Lubin. 2023. CLDN4 as a Novel Diagnostic and Prognostic Biomarker and Its Association with Immune Infiltrates in Ovarian Cancer. In Mediators of inflammation, 2023, 1075265. doi:10.1155/2023/1075265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37057131/
5. Wang, Fei, Gao, Yunling, Tang, Lina, Liu, Furong, Li, Feng. 2019. A novel PAK4-CEBPB-CLDN4 axis involving in breast cancer cell migration and invasion. In Biochemical and biophysical research communications, 511, 404-408. doi:10.1016/j.bbrc.2019.02.070. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30808546/
6. Yu, Hongjiao, Lin, Yingnan, Zhong, Yue, Ran, Pixin, Dai, Jianwei. 2022. Impaired AT2 to AT1 cell transition in PM2.5-induced mouse model of chronic obstructive pulmonary disease. In Respiratory research, 23, 70. doi:10.1186/s12931-022-01996-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35337337/
7. Lu, Jiafeng, Zhang, Ming, Liu, Zhenxing, Li, Hong, Huang, Boxian. 2024. NSUN2-Mediated m5C Methylation Impairs Endometrial Receptivity. In Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology, 104, 100327. doi:10.1016/j.labinv.2024.100327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38237738/
8. Jie, Huang, Jie, Wang, Yingxue, Guo, Jianxiong, Ma, Bodong, Lv. . Cldn4 overexpression promotes penile cavernous smooth muscle cell fibrotic response via the JNK signaling pathway. In The journal of sexual medicine, 21, 511-521. doi:10.1093/jsxmed/qdae021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38477100/

资料下载

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