Chi3l1-flox 基因敲除小鼠

Chi3l1，也称为Chitinase-3 like-protein-1，是一种非酶性几丁质酶样蛋白，属于糖苷水解酶家族18。它能够与几丁质、肝素和透明质酸结合，并受到细胞外基质变化、细胞因子、生长因子、药物和压力的调节。Chi3l1由多种细胞合成和分泌，包括巨噬细胞、中性粒细胞、滑膜细胞、软骨细胞、成纤维细胞样细胞、平滑肌细胞和肿瘤细胞等。它在组织损伤、炎症、组织修复和重塑反应中发挥着重要作用。

Chi3l1与多种疾病的发生和发展密切相关。例如，在哮喘、关节炎、败血症、糖尿病、肝纤维化和冠状动脉疾病等疾病中，Chi3l1的表达水平升高。此外，在多种人类癌症和动物肿瘤模型中，Chi3l1也表现出过度表达的现象。

在肿瘤发生中，Chi3l1信号通路对于肿瘤细胞生长、增殖、侵袭、转移、血管生成、肿瘤相关巨噬细胞的活化和CD4+ T细胞的Th2极化等过程发挥着重要作用。目前，已经发现Chi3l1的受体包括白介素-13受体亚基α-2、跨膜蛋白219、凝集素-3、趋化因子受体同源蛋白2和CD44等。基于Chi3l1的靶向治疗已经在胶质瘤和结肠癌以及类风湿性关节炎的治疗中得到了应用。

Chi3l1在阿尔茨海默病（AD）的发病机制中也发挥着重要作用。在AD患者中，Chi3l1的表达水平升高，并且与AD的进展速度相关。Chi3l1的缺失可以降低AD小鼠模型中的淀粉样斑块负担，并增加周围CD68的表达，提示Chi3l1可能抑制胶质细胞的吞噬活化，促进淀粉样蛋白的积累。此外，Chi3l1的表达受到昼夜节律的调节，核心时钟蛋白BMAL1或CLOCK/NPAS2的缺失会抑制Chi3l1的基础表达，而阴性时钟调节因子PER1/PER2的缺失则会增加Chi3l1的表达。这些发现表明Chi3l1/YKL-40是胶质细胞吞噬活化和AD发病机制的重要调节因子，并且星形胶质细胞的昼夜节律调节炎症Chi3l1的表达[1]。

在糖尿病足溃疡（DFU）的治疗中，Chi3l1也发挥着重要作用。在DFU患者中，与愈合伤口相关的成纤维细胞过度表达MMP1、MMP3、MMP11、HIF1A、CHI3L1和TNFAIP6等基因，并且M1巨噬细胞的极化增加。这些与愈合相关的成纤维细胞倾向于在伤口床上定位，而不是伤口边缘或未受伤的皮肤。空间转录组学也验证了我们在治愈者和非治愈者中M1巨噬细胞和M2巨噬细胞的高丰度。这些发现提供了对伤口愈合微环境的深入了解，确定了可能对促进DFU愈合至关重要的细胞类型，并为DFU治疗提供了新的治疗思路[2]。

在胶质瘤的治疗中，Chi3l1也具有潜在的治疗价值。Chi3l1可以改变胶质瘤干细胞（GSC）的状态，支持肿瘤生长。Chi3l1与CD44结合，并诱导β-catenin、Akt和STAT3的磷酸化和核转位。单细胞RNA测序和RNA速度分析表明，Chi3l1处理后GSC状态动力学发生了显著变化，推动GSC向间充质表达谱转变，并减少了向终末细胞状态的转换概率。ATAC-seq分析显示，Chi3l1增加了含有Myc相关锌指蛋白（MAZ）转录因子足迹的启动子的可及性。抑制MAZ下调了在Chi3l1处理后表现出显著细胞状态转变的细胞簇中高表达的基因集。MAZ缺陷挽救了Chi3L诱导的GSC自我更新的增加。最后，在体内使用Chi3l1阻断抗体靶向Chi3l1可以抑制肿瘤生长并增加生存概率。这些发现表明Chi3l1是调节细胞可塑性的调节因子，赋予胶质母细胞瘤可靶向的脆弱性。Chi3l1是调节胶质瘤干细胞状态的调节因子，可以靶向以促进分化并抑制胶质母细胞瘤的生长[3]。

此外，M2巨噬细胞分泌的Chi3l1蛋白可以促进胃癌和乳腺癌细胞的转移。Chi3l1蛋白通过与癌细胞膜上的白介素-13受体α2链（IL-13Rα2）分子相互作用来发挥作用。Chi3l1激活IL-13Rα2后，会触发丝裂原活化蛋白激酶信号通路的激活，导致基质金属蛋白酶基因的表达上调，进而促进肿瘤转移。这项研究表明，Chi3l1可能是胃癌和乳腺癌患者转移的标记物[4]。

在甲状腺乳头状癌（PTC）的诊断中，Chi3l1也具有潜在的应用价值。与良性结节相比，PTC患者的细针穿刺活检样本中TIMP1和CHI3L1的基因表达水平显著升高。此外，PTC患者的TIMP-1和YKL-40血清水平也高于良性结节患者。这些发现表明TIMP1和CHI3L1可能在PTC的致癌过程中发挥作用，并且细针穿刺活检样本可以用于识别诊断标记[5]。

综上所述，Chi3l1是一种多功能蛋白，在多种疾病的发生和发展中发挥着重要作用。Chi3l1在肿瘤、神经退行性疾病、糖尿病并发症和心血管疾病等疾病中的表达和功能研究为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。未来，Chi3l1可以作为潜在的生物标志物和治疗靶点，为患者提供更精准的诊疗方案。