Cel-flox 基因敲除小鼠

Cel基因编码的羧酸酯酶（Carboxyl Ester Lipase，CEL）是一种主要在胰腺腺泡细胞和泌乳期乳腺中表达的消化酶。CEL负责在小肠中水解膳食脂肪、胆固醇酯和脂溶性维生素。人类的CEL基因位于第9号染色体的q34.3区域，并包含一个可变数量的串联重复（VNTR）区域，该区域编码一个类粘蛋白样蛋白尾。尽管正常重复的数量似乎不会显著影响胰腺疾病的风险，但在第一个VNTR重复中的单碱基对缺失会导致一种称为MODY8（青年发病的糖尿病，第8型）的内分泌和外分泌功能障碍综合征。MODY8的特点是粪便弹性蛋白酶水平低和胰腺脂肪变性，在20岁之前出现，随后在晚年发展成糖尿病和胰腺囊肿。突变蛋白形成细胞内和细胞外聚集物，表明MODY8是一种蛋白质折叠错误的疾病。最近，发现了一个CEL基因与其假基因CELP之间的重组等位基因。这个等位基因（CEL-HYB）编码一个分泌受损的嵌合蛋白，使患慢性胰腺炎的风险增加了五倍。CEL基因由于CEL-CELP位点的拷贝数变异和VNTR区域的改变而表现出异常的多样性。全基因组关联研究或深度测序难以检测到这种丰富的遗传变异。因此，CEL是一个很有吸引力的候选基因，可以进一步探索与胰腺疾病之间的联系[1]。

CEL基因突变也与糖尿病和遗传性胰腺炎有关。突变导致异常蛋白尾的形成，使CEL蛋白易于聚集。MODY8的诊断需要胰腺外分泌表型，以及在CEL VNTR中存在缺失，并且还需要有显性遗传的糖尿病。CEL筛查可能适用于有遗传性胰腺炎的家族，其遗传病因尚不清楚[2]。

CEL基因的完整复制（CEL-DUP2）被认为不太可能影响慢性胰腺炎（CP）的风险。CEL-DUP2由一个额外的CEL基因拷贝组成，可能是由涉及邻近假基因的非等位同源重组引起的。在来自法国、中国和德国的CP队列中，没有发现CEL-DUP2携带者频率与CP之间的关联。同样，在酒精性胰腺炎或胰腺癌中也没有发现与疾病的关联。值得注意的是，与欧洲人相比，中国人中CEL-DUP2的携带者频率要高出三倍以上。CEL蛋白的表达在CEL-DUP2携带者和对照组的组织中是相似的。这些结果表明，CEL等位基因的数量不会影响胰腺外分泌疾病的风险。相反，迄今为止发现的致病的CEL变异涉及外显子11序列的改变，这些改变显著改变了蛋白质的尾部区域[3]。

综上所述，Cel基因在胰腺疾病中发挥着重要作用。CEL基因突变与MODY8、糖尿病和遗传性胰腺炎有关。CEL基因的完整复制被认为不太可能影响慢性胰腺炎的风险。CEL基因的研究有助于深入理解胰腺疾病的遗传基础，并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。