Cd33-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Cd33-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-01616

品系全称

C57BL/6JCya-Cd33em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-12489-Cd33-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Cd33-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-01616) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
CD33 molecule
基因别称
Siglec-3,gp67
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001111058 | Ensembl: ENSMUST00000004728
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 1~3
敲除长度
~2.5 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:99440Mice homozygous for disruptions in this gene show slight reductions in mean erythrocyte count and hematocrit and increased concentration of blood aspartate aminotransaminase. There is also a hyporesponsiveness to induced peritonitis and a weaker IL-6 response to LPS-induced systemic inflammation.
CD33,也称为Siglec-3,是一种位于微胶质细胞表面的跨膜唾液酸结合受体。在阿尔茨海默病(AD)的病理过程中,神经炎症是一个关键因素。研究表明,AD患者脑部微胶质细胞上的CD33表达上调,高水平的CD33会抑制微胶质细胞对β淀粉样蛋白(Aβ)的摄取和清除。在小鼠AD模型中,CD33基因敲除可以减少Aβ斑块的负担。这些发现表明,CD33可能是治疗AD的一个重要靶点[1]。

在调节微胶质细胞病理方面,CD33与TREM2之间存在相互作用。研究表明,CD33敲除可以减轻Aβ病理并改善5xFAD小鼠的认知功能,而TREM2敲除则可以加剧Aβ病理和神经退行性变。RNA测序分析显示,CD33和TREM2的相互作用包括对吞噬作用和信号传导相关基因的调节。这些发现为AD的治疗提供了新的思路[2]。

在急性髓细胞白血病(AML)的免疫治疗中,CD33是一个重要的靶点。由于缺乏能够区分白血病细胞和正常骨髓细胞的特异性靶点,针对CD33的免疫治疗常常伴随着毒性。研究者们提出了一种新的策略,即通过基因编辑技术将CD33从正常造血干细胞和祖细胞(HSPCs)中删除,从而生成对CD33靶向治疗具有抵抗力的造血系统。这种方法可以使CAR-T细胞或抗体-药物偶联物(ADCs)等免疫疗法更有效地清除白血病细胞,同时减少对正常骨髓细胞的损伤[3,5]。

在结直肠癌(CRC)中,肿瘤浸润的CD33+髓系细胞在疾病的进展和预后中发挥着重要作用。研究表明,在CRC晚期,CD33+髓系细胞中的促血管生成和缺氧相关基因表达上调,而免疫和炎症反应相关基因表达下调。此外,研究者们还发现了一个与不良预后相关的“CD33+基因特征”,这可能是CRC患者疾病特异性生存的独立预测指标[4]。

CD33的靶向治疗在AML中具有广阔的应用前景。为了克服AML抗原异质性带来的治疗挑战,研究者们开发了一种新型的CD33靶向免疫疗法,即CD70 CAR T细胞分泌的抗CD33/抗CD3双特异性T细胞结合抗体(TEAM)。这种双特异性抗体能够克服AML细胞表面抗原表达的异质性,提高免疫疗法的有效性[6]。

除了上述研究,还有研究表明,CD33的基因多态性与晚发性AD(LOAD)的易感性相关。一项研究发现,CD33基因的rs3865444位点多态性与LOAD患者和对照组之间存在显著差异,提示CD33在LOAD的发生发展中可能发挥重要作用[7]。

此外,研究者们还开发了基于腺嘌呤碱基编辑(BE)的方法来保护细胞免受CD33靶向治疗的损伤。这种方法利用了CD33的自然单核苷酸多态性,通过编辑HSPCs来去除CD33的表达,从而实现免疫和基因疗法的改进[8]。

综上所述,CD33在多种疾病中发挥重要作用,包括AD、AML和CRC。针对CD33的基因编辑和免疫疗法为这些疾病的治疗提供了新的思路和策略。未来,进一步的研究将有助于深入理解CD33的生物学功能,并为其在疾病治疗中的应用提供更坚实的基础。

参考文献:
1. Griciuc, Ana, Federico, Anthony N, Natasan, Jeyashree, Tanzi, Rudolph E, Maguire, Casey A. . Gene therapy for Alzheimer's disease targeting CD33 reduces amyloid beta accumulation and neuroinflammation. In Human molecular genetics, 29, 2920-2935. doi:10.1093/hmg/ddaa179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32803224/
2. Griciuc, Ana, Patel, Shaun, Federico, Anthony N, Colonna, Marco, Tanzi, Rudolph E. 2019. TREM2 Acts Downstream of CD33 in Modulating Microglial Pathology in Alzheimer's Disease. In Neuron, 103, 820-835.e7. doi:10.1016/j.neuron.2019.06.010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31301936/
3. Kim, Miriam Y, Yu, Kyung-Rok, Kenderian, Saad S, Dunbar, Cynthia E, Gill, Saar. 2018. Genetic Inactivation of CD33 in Hematopoietic Stem Cells to Enable CAR T Cell Immunotherapy for Acute Myeloid Leukemia. In Cell, 173, 1439-1453.e19. doi:10.1016/j.cell.2018.05.013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29856956/
4. Toor, Salman M, Taha, Rowaida Z, Sasidharan Nair, Varun, Abu Nada, Mohamed, Elkord, Eyad. 2020. Differential gene expression of tumor-infiltrating CD33+ myeloid cells in advanced- versus early-stage colorectal cancer. In Cancer immunology, immunotherapy : CII, 70, 803-815. doi:10.1007/s00262-020-02727-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33000418/
5. Borot, Florence, Wang, Hui, Ma, Yan, Ali, Abdullah Mahmood, Mukherjee, Siddhartha. 2019. Gene-edited stem cells enable CD33-directed immune therapy for myeloid malignancies. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 116, 11978-11987. doi:10.1073/pnas.1819992116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31138698/
6. Silva, Harrison J, Martin, Grace, Birocchi, Filippo, Maus, Marcela V, Leick, Mark B. . CD70 CAR T cells secreting an anti-CD33/anti-CD3 dual-targeting antibody overcome antigen heterogeneity in AML. In Blood, 145, 720-731. doi:10.1182/blood.2023023210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39571145/
7. Mehdizadeh, Elham, Khalaj-Kondori, Mohammad, Shaghaghi-Tarakdari, Zeinab, Talebi, Mahnaz, Andalib, Sasan. 2019. Association of MS4A6A, CD33, and TREM2 gene polymorphisms with the late-onset Alzheimer's disease. In BioImpacts : BI, 9, 219-225. doi:10.15171/bi.2019.27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31799158/
8. Borot, Florence, Humbert, Olivier, Newby, Gregory A, Mukherjee, Siddhartha, Kiem, Hans-Peter. 2023. Multiplex Base Editing to Protect from CD33-Directed Therapy: Implications for Immune and Gene Therapy. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2023.02.23.529353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36865281/