Cct8-flox 基因敲除小鼠

Cct8是t-complex polypeptide 1（TCP1）复合物（也称为Chaperonin-containing TCP1，CCT）的θ亚基，CCT是一种重要的分子伴侣，负责辅助蛋白质的正确折叠和组装。CCT复合物在细胞内发挥关键作用，其功能包括促进蛋白质折叠、维持蛋白质稳态（proteostasis）以及调节蛋白质降解。CCT复合物由八个亚基组成，每个亚基在复合物的结构和功能中都发挥着重要作用。CCT8作为CCT复合物的一个亚基，在维持蛋白质稳态方面发挥着重要作用。

CCT8在多种类型的癌症中发挥重要作用。研究表明，CCT8在肺鳞状细胞癌（LUSC）中的表达水平较高，并且与不良预后相关。CCT8的敲低可以抑制LUSC细胞的生长、迁移和糖酵解[1]。此外，CCT8的表达受到TRiC（TCP1 ring complex）蛋白的调节，如CCT8和CCT6A，这些蛋白支持蛋白质折叠。CCT8还可以与YBX1形成复合物，促进PFKFB4转录。CCT8负责将PFKFB4 mRNA转运到细胞质中，而YBX1通过识别其3'非翻译区（3'UTR）中的m5C位点来确保PFKFB4 mRNA的稳定性。下调PFKFB4的表达可以抑制LUSC的生物学活性。这些发现表明，CCT8通过CCT蛋白折叠，可以与YBX1协同作用，维持PFKFB4的表达，并促进LUSC的发展。因此，CCT8被认为是LUSC的一种新型有希望的潜在治疗靶点。

除了在LUSC中的作用外，CCT8还在其他癌症中发挥重要作用。研究表明，CCT8在大多数癌症中的表达水平较高，并且与不良预后相关[2]。CCT8的表达水平受到启动子区域甲基化和基因改变的调节，与癌症的分子和免疫亚型相关。有趣的是，CCT8与活化的CD4 T细胞和2型T辅助细胞呈正相关。CCT8在癌症的细胞周期和RNA转运中发挥着重要作用，并且当CCT8被敲低时，可以显著抑制肺腺癌细胞的增殖和迁移。CCT8在促进许多癌症的增殖和迁移中发挥着不可或缺的作用。CCT8可能是T辅助2型（Th2）细胞浸润的生物标志物，并且可能是T辅助1型（Th1）/Th2失衡的潜在治疗靶点。

CCT8在神经胶质瘤中的表达水平也较高，并且与神经胶质瘤的WHO分级相关[3]。CCT8的敲低可以显著降低神经胶质瘤细胞的增殖和侵袭能力，并导致细胞骨架失调。这表明，CCT8的高表达可能与神经胶质瘤的不良预后相关，并且CCT8调节神经胶质瘤的增殖和侵袭。

CCT8在真菌病原体白色念珠菌中也发挥着重要作用。白色念珠菌中的CCT8基因编码区域与TRP1基因编码区域重叠13个碱基对。3'-RACE技术显示，CCT8和TRP1的转录本显著延伸到相邻基因的编码区域，并包含编码多聚腺苷酸化位点的序列。一个保留一个野生型CCT8/TRP1位点的菌株和一个在其他同源染色体上发生缺失的菌株都包含CCT8和TRP1转录本，这表明这两个转录本是从同一个基因位点合成的。CCT8/TRP1基因对构成了真核生物中转录重叠的自然极端案例。这些结果表明，收敛重叠的转录单元可以与重叠基因的表达相兼容。

CCT8在人多能干细胞中也发挥着重要作用。人多能干细胞表现出TRiC/CCT复合物的增强组装，这是一种促进10%的蛋白质组的折叠的分子伴侣。研究表明，过表达CCT8的一个亚基（CCT8）足以增加TRiC/CCT复合物的组装。此外，增加TRiC/CCT复合物的表达可以避免突变型亨廷顿蛋白的聚集。进一步的研究发现，在体组织中增加CCT8的表达可以延长秀丽隐杆线虫的寿命，并且对TRiC/CCT复合物有依赖性。过表达CCT8还可以改善年龄相关的蛋白质稳态衰退，并在线虫亨廷顿病模型中纠正蛋白质稳态缺陷。这些结果表明，蛋白质稳态是连接生物体寿命和人多能干细胞不朽性的共同原则。

CCT8在白斑病中也发挥着重要作用。白斑病是一种自身免疫性疾病，需要深入了解新的预后和诊断生物标志物。研究表明，CCT8是白斑病中的关键基因之一，可能与免疫细胞浸润有关。CCT8的表达与T细胞调节因子（Tregs）呈负相关，而与静止的肥大细胞呈正相关。这些结果表明，CCT8在白斑病的发病机制中起着重要作用，并且可能是白斑病诊断和治疗的新思路。

CCT8在肠道病毒71（EV-A71）的病毒形态发生中也发挥着重要作用。EV-A71是手足口病（HFMD）的主要病原体，与神经系统并发症相关。研究表明，RAB11A是EV-A71感染中的一种新的促病毒宿主因子。RAB11A与复制细胞器共定位，并与其结构蛋白和非结构蛋白相互作用。RAB11A的突变体对EV-A71感染结果没有影响，这排除了RAB11A在病毒或宿主成分的细胞内转运中的作用。然而，siRAB11处理的细胞中，细胞内成熟病毒颗粒与病毒RNA拷贝的比例降低，VP0:VP2比例升高，这表明RAB11A在病毒形态发生中发挥作用。此外，CCT8作为TRiC/CCT复合物的一个亚基，被进一步验证为与病毒结构蛋白特异性相互作用，这表明CCT8是EV-A71感染中的另一种新的促病毒宿主因子。

CCT8在肝细胞癌（HCC）的转移中也发挥着重要作用。葡萄糖调节蛋白94（GRP94）是介导癌症进展的关键蛋白，在HCC组织中表达水平较高。研究表明，沉默GRP94可以抑制HCC细胞的迁移和侵袭。此外，研究发现，沉默GRP94可以抑制HCC细胞迁移和侵袭，通过抑制CCT8/c-Jun/EMT信号通路。因此，GRP94/CCT8/c-Jun/EMT信号通路可能是HCC的一种新的治疗靶点。

CCT8在人食管鳞状细胞癌（ESCC）中也发挥着重要作用。CCT8在ESCC组织中的表达水平较高，并且与不良预后相关。研究表明，CCT8通过调节α-肌动蛋白和β-微管蛋白的表达来影响ESCC细胞的迁移和侵袭。敲低CCT8可以显著降低α-肌动蛋白和β-微管蛋白的表达，并增强细胞凋亡。这些结果表明，CCT8的高表达与ESCC的不良预后和顺铂耐药性相关。

CCT8在黑色素瘤中也可能发挥重要作用。研究表明，CCT8::BRAF融合在黑色素瘤中存在，并且与TERT启动子突变相关。这表明，检测融合，特别是在TERT启动子突变的黑色素瘤中，可能对晚期疾病患者具有临床意义。

综上所述，CCT8作为一种重要的分子伴侣，在多种类型的癌症中发挥着重要作用。CCT8参与调节癌症细胞的增殖、迁移和侵袭，并与不良预后相关。CCT8的研究有助于深入理解癌症的发病机制，并为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。