Cckar-flox 基因敲除小鼠

基因Cckar，全称为cholecystokinin A receptor (CCKAR)，是一种在消化系统中表达的受体，主要在胆囊和小肠中负责胆囊和小肠的运动调节。CCKAR对小肠转运的影响是一种调节肠内胆固醇吸收的生理反应。Cckar基因已被确定为小鼠中重要的胆结石基因Lith13。敲除小鼠中的Cckar基因会增强胆固醇胆石症的发生，通过损害胆囊收缩和排空，促进胆固醇结晶和晶体生长，并增加肠内胆固醇吸收。临床和流行病学研究表明，CCKAR基因中的某些变异与人类胆固醇胆石症的发病率增加有关。对外源性给予CCK-8的反应中，胆囊运动功能受损经常在胆固醇胆石症患者中发现，而色素胆石症患者显示出中等的胆囊运动功能缺陷。在一些没有胆结石的个体中也发现了胆囊低运动功能，例如在妊娠、全肠外营养、乳糜泻、口服避孕药和结合雌激素、肥胖、糖尿病、代谢综合征以及CCKAR拮抗剂给药的情况下。Lith13的物理化学、遗传和分子研究表明，功能失调的CCKAR通过两种主要机制增强了胆固醇胆石症的易感性：受损的胆囊排空是胆囊低运动功能、胆泥（胆结石的先兆）和微结石形成的关键危险因素，以及延迟的小肠转运增加了胆固醇吸收，这是胆汁胆固醇肝高分泌和胆囊壁中多余胆固醇积累的主要来源，这进一步恶化了受损的胆囊运动功能。如果这两种胆囊和小肠中的缺陷可以通过有效的CCKAR激动剂得到预防，那么发生胆固醇胆石症的风险可以大幅降低[1]。

CCKAR基因变异与语言侧化有关。精神分裂症是一种与异常手性和语言侧化相关的精神疾病，然而，这些功能变化的分子机制仍然知之甚少。因此，本研究旨在调查精神分裂症相关基因的变异是否调节个体的侧化模式。为此，我们对444名无遗传相关性的健康参与者的16个与精神分裂症相关的单核苷酸多态性进行了基因分型，并检查了这些多态性与手性、足性和语言侧化之间的相关性。我们发现CCKAR基因变异rs1800857与使用双耳听任务评估的语言侧化之间存在显著相关性。携带该多态性精神分裂症风险等位基因C的个体显示出典型的左半球语言处理优势的显著减少。由于胆囊收缩素A受体参与中枢神经系统中多巴胺的释放，这些发现表明，该受体的遗传变异可能通过其对多巴胺能通路的影响来调节语言侧化[2]。

CCKAR基因的变异与酒精中毒有关。胆囊收缩素（CCK）通过相互作用与多巴胺和其他神经递质在脑功能中发挥重要作用。我们之前报道了CCKA受体（CCKAR）、CCKBR和CCK基因启动子和编码区域的遗传变异，以及CCKAR基因多态性与酒精中毒之间的可能关联。在这项研究中，我们重新检查了CCKAR基因启动区域多态性与酒精戒断症状患者之间的关联分析，除了患有酒精性肝损伤的患者。使用聚合酶链反应单链构象多态性和测序分析，共检查了131名日本男性酒精戒断症状患者、70名日本酒精性肝损伤患者和98名年龄匹配的日本男性对照（非习惯性饮酒者）。在CCKAR基因的-388和-85位点，发现幻觉阳性患者和对照之间的等位基因频率存在显著差异（p = 0.0095，p = 0.0087，分别），但经过Bonferroni校正后这些差异不再显著。相反，幻觉阳性患者中-85CC纯合子基因型的频率显著高于对照（p = 0.0031），幻觉伴随震颤谵妄的患者中也高于对照（p = 0.0022），并且这些差异在Bonferroni校正后仍然显著。病例对照研究的数据表明，CCKAR基因启动区域的遗传变异在酒精戒断症状或酒精性肝损伤的发病机制中不起主要作用。然而，CCKAR基因-85位点的多态性与幻觉患者，尤其是幻觉伴随震颤谵妄的患者之间存在显著关联[3]。

CCKAR基因的变异与酒精中毒有关。胆囊收缩素（CCK）通过相互作用与多巴胺和其他神经递质在脑功能中发挥重要作用。多巴胺能系统与滥用药物（如酒精和可卡因）相关的适应性不良行为有关。我们分析了CCK、CCKA受体（CCKAR）和CCKB受体（CCKBR）基因的启动子和编码区域的遗传变异，并与酒精中毒进行了关联分析。在这项研究中，共检查了214名日本男性酒精中毒患者（93名震颤谵妄、49名幻觉、38名癫痫发作和83名无上述症状）和98名年龄匹配的日本男性对照。在当前研究中，在CCK基因中检测到8个变异，CCKAR基因中检测到11个变异，CCKBR基因中检测到9个变异。在CCKAR基因的-85位点，酒精中毒患者和对照之间存在显著差异（p = .035）。此外，与无幻觉的其他患者相比，显示幻觉的患者在CCKAR基因-388位点的（GT）8等位基因的纯合子基因型频率更高（p = .042），在-333位点的T等位基因的纯合子和杂合子基因型频率也更高（p = .025）。然而，这些差异在Bonferroni校正后不再显著。我们的数据表明，CCK、CCKAR和CCKBR基因的多态性在酒精戒断症状（尽管在CCKAR基因-388和-333位点的多态性与幻觉之间存在显著关联，但校正后率不显著）的发病机制中不起主要作用[4]。

综上所述，Cckar基因在消化系统中发挥重要作用，通过调节胆囊和小肠的运动来影响胆固醇的吸收。Cckar基因的变异与胆固醇胆石症、语言侧化和酒精中毒有关。这些研究结果表明，Cckar基因在维持消化系统健康、语言功能和行为调节中起着关键作用。进一步研究Cckar基因的功能和变异对于理解其与这些疾病之间的关系以及开发新的治疗策略具有重要意义。